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撰文/子非鱼（上海某肿瘤医院 医生）
2019年8月15日，人类历史上第三款“不限癌种”个体化药物恩曲替尼，被FDA加速批准。该药不限癌症类型，只看“基因特征”：任何癌症患者，只要有特定基因融合，不管是肺癌、乳腺癌还是肠癌，都可以考虑使用。
这款药物可用于治疗所有NTRK融合突变的晚期实体瘤患者，不区分癌种，成人和儿童均可使用；同时还可用于治疗ROS1融合突变的晚期非小细胞肺癌患者。在同期发布的临床试验消息表明，在用于ntrk阳性肺癌患者中，有效率分别为57%和77%。脑转移患者治疗效果特别好。
三年时间，美国FDA三次不区分特定癌种（也就是只要符合条件，不管是肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌，还是食管癌、胰腺癌、胃癌、鼻咽癌、肉瘤等，均可以使用）、而是根据某种分子特征来批准抗癌药物。这本身是一个划时代的突破，标志着医学界和制药界，在对抗癌症的征程中，走出了历史性的一步。
接下来肿瘤情报局将带读者了解美国广谱抗癌药的神秘面纱。
一年280万人民币？天价广谱抗癌药谁用得起
首先是价格方面，广谱抗癌药物的批准，在肿瘤患者中引发期待。但这三款药物随后公布的“天价”，同样让人望而却步。
据悉，Loxo Oncology公司已于2018年公布了第二款广谱抗癌药拉罗替尼的价格。
成人胶囊采购费用：每月30天用量：32800美元（约合人民币23万元），大约是此前市场预测的两倍，一年用量为393600美元，约合280万人民币；儿童口服液配方的费用：起价为每月11000美元，根据患者的表面积计算。高昂的价格也引起了患者家庭的质疑。目前拜耳公司表示，如果患者负担不起药物，由拜耳资助的慈善机构将免费提供该药物，拜耳还承诺，如果患者在治疗的前3个月没有显示临床成效，将会退还保险公司或个人支付者所有花费。据了解，目前该药正在推进在国内开展临床试验。届时适合入组临床试验的患者就可以免费使用这种药物。
此外作为拉罗替尼的升级版本的恩曲替尼，在获得FDA批准后，罗氏公司吸取了之前拉罗替尼高定价带来的反弹，降低了这款广谱癌症药物的价格：一个月恩曲替尼的用量价格仅为17,000美元。几乎比之前的拉罗替尼降低了一倍。但这个价格，即使对于美国人来说，也仍然贵得离谱。一年需支付将近21万美元。约合人民币140多万。相关信息表明，在日本与欧州分别取得孤儿药地位上市销售后，恩曲替尼也在加紧寻求在中国内地推动临床试验的进度。
早于两年公开上市销售的首款广谱抗癌药PD-1抗体Keytruda的价格，则在欧美的定价为100mg/4ml规格Keytruda售价为4800美金（33000人民币）；在香港，售价为30000港币（26200RMB）。此药的标准剂量为28天200MG，这意味着在美国每年需要支付将近12万美元。约合人民币84万人民币。
2018年9月，默沙东宣布这款药物在中国的零售价17918RMB/100mg；对于恶黑患者，国内批准的剂量是2mg/kg，3周一次：对于50kg及以下患者，一年需要使用17次药物，费用约30万，3+3慈善援助后只需负担9个周期的费用，一共16万。这意味着Keytruda在国内的售价只有美国的54%，香港的68%。
即使如此，对于许多中国癌症病人，仍然难以负担。而默沙东的定价策略还是在国内有多款PD1同时上市的压力下而不得已为之。对于恩曲替尼、拉罗替尼这两款“独门神器”来说，并没有这方面的压力，其进入中国的药物定价也必然会高于大家的期待。
那这三种广谱抗癌药，为何价格如此之高？这需要了解它的诞生过程，一窥究竟。
首款广谱抗癌药：“可瑞达”可跨癌种治疗13种癌症？
最早拉开广谱抗癌药物治疗序幕的则是2017年5月23日，美国FDA历史上第一次基于某种分子特征（微卫星不稳定，DNA错配修复基因缺陷）跨癌种批准了第一款广谱抗癌生物药，免疫检查点抑制剂：PD-1抗体Keytruda（俗称K药，国内商品名“可瑞达”），这款药物主要用于治疗所有微卫星高度不稳定或DNA错配修复基因缺陷的晚期实体瘤患者，不区分具体癌种，成人和儿童均可使用。目前已被批准有十多种癌症适应症。
文里提到的两个特征“微卫星高度不稳定”、“DNA错配修复基因缺陷”，这两个概念一般公众可能就不太理解是什么了。
其实，也不难。人体很多部位（诸如呼吸道、肠道、皮肤等）直接和外部环境相通：呼吸道通过嘴巴和鼻子呼气，气体里可能含有各种各样的微生物和有毒有害物质，因此呼吸道的组织和细胞时不时会“壮烈牺牲”，需要新的细胞补充上来；肠道也是同理，嘴巴吃下去的食物，有的发烫，有的携带病原体，有的含有有毒有害物质，肠道的细胞也会时不时死掉一批，需要新的细胞补充上来；皮肤就更不用说了，自己左手打右手一掌，死伤细胞一大片，都需要新的细胞补充上来。
人体这些需要定期补充新的细胞上去的部位，在产生新的细胞过程中，其遗传物质（也就是DNA）在“复制粘贴”的过程中，天然就有一定的概率会发生错误（概率大约是十万分之一到百万分之一）；为了及时纠正这些偶然的失误，几百万乃至上亿年的进化过程中，人类的DNA产生了负责修复错误的基因，正常情况下绝大多数在细胞分裂、DNA复制的过程中意外发生的错误，都会被这些基因纠正过来——因此，人体才不会发生大的事故。
但是，有一部分癌细胞，它特立独行、离经叛道。这些癌细胞里，一部分负责纠正DNA复制过程中偶然失误的基因缺陷了、丢失了、突变了、罢工了，总而言之不能纠正错误了。那么，结果是显而易见的，由于没有人来及时地纠正DNA复制过程中偶然发生的失误，这些癌细胞在不断繁殖的过程中，就积累了众多的突变和变异，其中一个明显的表现就是：在遗传物质里，一段被称为“微卫星”的地方，突变和变异，多得惊人，学术界称之为“微卫星高度不稳定”。
因此，这里面的逻辑，其实是这样的：原本应该发挥纠错功能的“DNA错配修复基因”，在一部分癌细胞里因故缺陷了、罢工了（这就是所谓的“DNA错配修复基因缺陷”），导致遗传物质在复制和传承的过程中，偶然发生的错误，不能被及时的修复和纠正，导致积累了大量的基因突变、基因变异，其中一个表现就是遗传物质的一个特定区域（微卫星）出现了高度的不稳定现象（这就是所谓的“微卫星高度不稳定“）。
这些“DNA错配修复基因缺陷“、”微卫星高度不稳定“的肿瘤，由于有大量的基因变异，就会产生大量的异常蛋白质，从而频繁地激活人体免疫系统的抗癌反应，因此也就对PD-1抗体在内的免疫治疗非常敏感。有两个经典案例：
其一，2015年6月，医学界最高学术杂志《NEJM》发布了一份临床试验数据：41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者，接受PD-1抗体Keytruda治疗。结果显示：微卫星不稳定的患者，有效率是40%，20周的无疾病进展生存率是78%；而微卫星稳定的患者，有效率是0%，20周的无疾病进展生存率是11%。
其二，86名来自12种癌种（壶腹癌、胆管癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃和食管癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、甲状腺癌、原发灶不明肿瘤）的晚期实体瘤患者，有一个共同的特点，那就是这群病友是科学家精挑细选，全部都是微卫星不稳定的病人，接受了PD-1抗体Keytruda治疗。结果在2017年的《科学》杂志上公布：86例患者，有效率是53%，其中21%的患者肿瘤完全消失，77%的患者疾病控制。
正是这两份临床试验数据，打动了美国FDA，推动了有史以来第一份不基于特定癌种，只要有“微卫星高度不稳定”（或者“DNA错配修复基因缺陷“），就可以跨癌种用药的划时代的批文。今年八月，FDA再批准抗PD-1疗法帕博利珠单抗（Keytruda）作为单药用于治疗PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的二线治疗。至此，Keytruda已拿到了13个不同癌种的适应症。
第二款广谱抗癌药：针对17种癌症，有效率75%！获益者仅为1%？
2018年6月，美国临床肿瘤学会议上，拉罗替尼公布了一项包含55名患者的临床试验结果，语惊四座：55名来自17种癌种的肿瘤病友，其中包括43名成人、12名儿童，均携带有明确的NTRK融合突变，接受了拉罗替尼治疗，结果显示：有效率高达76%（其中12%的患者肿瘤完全消失）、疗效维持时间很长（6个月的疾病缓解率高达91%）。而且，该药物不良反应轻微，最常见的不良反应包括疲乏、头晕、恶心、贫血、呕吐等，只有13%的患者因为不良反应选择降低剂量，这7名患者最终肿瘤都有明显的缩小（提示我们因为不良反应无法耐受下调药物剂量，大概率不会明显影响药物疗效），没有患者因不良反应无法耐受而提前停止治疗——数据公布不到半年，拉罗替尼于当年十一月成功上市。
NTRK基因融合突变，其实是一种少见甚至可以说是罕见的突变，在绝大多数实体瘤中，阳性率低于1%。中国肿瘤病人的大数据提示，五千多人的基因检测结果提示，只有22人携带有NTRK基因融合突变，阳性率不足0.5%——实打实的罕见突变。不过，这个突变在纤维肉瘤等少数几种癌症里，阳性率超过10%；遗憾地是，纤维肉瘤是一种发生率较低的恶性肿瘤，在儿童肿瘤中占有一席之地。
也就是说，这款横跨17种癌症的药物，确实有自己的神奇之处，但这里的广谱，并不意味着每一位癌症患者都可以因这款药而受益。只有具备NTRK融合突变的患者才可服用并受益。在所有患者中，存在NTRK融合突变的患者数量并不多。其中纤维肉瘤和结直肠癌中NTRK融合的检出率较高，此外NTRK融合突变出现频率较高的还有直肠腺癌、肺腺癌、乳腺分泌癌和乳腺类似物分泌癌等癌种。
但是，话又说回来，医学和仁爱是没有疆界的。罕见肿瘤、少见突变的背后，照样是一个个鲜活的生命，只有医学技术已经走到了这一步；医学界和制药界，不能也不会因为可能获益的病人相对较少，就眼睁睁见死不救。拉罗替尼、恩曲替尼相继横空出世，就是明证。
最新上市的恩曲替尼，可以看做是一个加强版的拉罗替尼，它不仅可以制服NTRK融合突变，同时也可以治疗ALK融合突变、ROS1融合突变的病友。54例来自10多种癌症的NTRK融合突变的实体瘤患者，接受恩曲替尼治疗，有效率为57.4%；这其中，令人称道的是，合并脑转移的患者，治疗有效率高达55%，其中25%的病人实现了肿瘤完全消失。51名ROS1融合突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受恩曲替尼治疗，有效率高达77.4%，疗效维持的中位时间长达24.6个月。2019年6月，日本药监局率先批准了恩曲替尼上市；随后，2019年8月，美国FDA也为恩曲替尼开了绿灯。
抗癌奇迹需要尊重医学、信任医生
收获上述三个鼓舞人心的案例，让不少病友欢呼雀跃、热泪盈眶，少数聪明能干的癌友甚至打算“举一反三“：上面三个案例，已经充分说明了，如果携带某种分子特征，那么抗癌药就可以混用了，就可以不区分癌种了。比如，HER2扩增的乳腺癌可以用赫赛汀；那么，HER2扩增的胃癌、肠癌、胆管癌，我也可以试一试赫赛汀。比如，EGFR突变的肺癌，可以吃易瑞沙、特罗凯，那么EGFR突变的肉瘤、胰腺癌，是不是也可以试一试易瑞沙、特罗凯？比如，BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，可以用维罗非尼；那么，BRAF突变的肺癌、肠癌，是不是也可以试一试维罗非尼呢？
在没有充分的基础研究和临床试验数据支持下，自行“举一反三“，未必会有好的结果。比如，BRAF突变的恶性黑色瘤，接受维罗非尼治疗，有效率高达60%以上；BRAF突变的肺癌，接受维罗非尼治疗，有效率就要大打折扣了，后续的研究提示这类病人需要接受的是达拉菲尼+曲美替尼双靶向药治疗；而BRAF突变的肠癌，即使接受了达拉菲尼+曲美替尼双靶向治疗，有效率依然偏低，目前推荐的是爱必妥+达拉菲尼+曲美替尼三靶向治疗，有效率才能超过50%。
尊重医学、信任医生、谨慎对待这类所谓的广谱抗癌药物，这样做才有更大的概率，收获抗癌的奇迹。
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