克唑替尼是一种三磷酸腺苷竞争性、I型MET抑制剂，已被批准用于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。克唑替尼的疗效会受到获得性突变（例如MNNG HOS转化基因（MET）D1228N/H/V和Y1230H）的影响。II型抑制剂（如卡博替尼）激酶抑制靶点更广泛。有研究报道了MET抑制剂相关的耐药性。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括MET、VEGFR2、ROS1、RET、AXL、NTRK和KIT等。

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在这一文章中，研究人员描述了一名EGFR突变肺腺癌患者，接受克唑替尼治疗后同时发生4种MET突变，临床上受益于奥希替尼（osimertinib）和卡博替尼治疗。已经证明了顺序使用MET酪氨酸激酶抑制剂的潜力，这种疗法可能使临床反应更持久。

一名44岁女性患有IV期肺腺癌，携带EGFR L858R，接受吉非替尼治疗，在T790M突变发生后接受奥希替尼治疗。在无进展生存期持续19个月后，她经历了右肾上腺转移疾病进展。液体活检显示获得性MET扩增、EGFR L858R、T790M。她用克唑替尼（250mg，每日两次）与奥希替尼联合治疗。患者肺部病变部分缓解，腹膜后淋巴结和右肾上腺缩小约90％。联合治疗改善了其临床症状，包括背痛、厌食、疲劳和双下肢水肿。患者东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分从3改善为1。

患者因头晕和步态不稳就诊。计算机断层扫描显示右肾上腺增大，双侧肺部病变，腹膜后淋巴结增大，胸腔积液增多，无进展生存期持续3个月。在发生疾病进展时，液体活检显示，除先前检测到的突变之外，有四种新获得性MET突变：D1228N/H，Y1230H和D1231Y。

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D1231Y是一种新的推定耐药突变，以前未见报道。患者同意进行实验性治疗以延长生存期。因此，改用卡博替尼（每日80mg）加奥西替尼，呼吸困难和不适在1周内显著改善。咳嗽消退。随着身体力量的恢复，她能够自己下床并独自走动。胸部X线显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。

一个月后，她出现了严重的呼吸困难，无法躺下进行胸部计算机断层扫描。胸部X线检查显示双肺有新的病变。此外，患者出现心动过速、恶病质和急性呼吸窘迫综合征。重复液体活检，检测不到MET D1228H、Y1230H和D1231Y，但D1228N等位基因从44％增加至65％。

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研究人员进行了计算机验证以确认四种MET突变诱导的构象变化。四种获得性突变干扰克唑替尼与ATP结合口袋的结合，导致耐药。D1228H、Y1230H和顺式D1228N/D1231Y对环构象的影响有限，并且不干扰卡博替尼在ATP袋中的结合。单突变D1228N会导致卡博替尼治疗失败。

其他研究也表明MET D1228N/V和Y1230H突变仅对I型MET抑制剂产生耐药性。使用卡博替尼和奥希替尼治疗显著缓解了患者的症状并导致MET D1228H、Y1230H和D1231Y的消失。计算机分析表明MET D1228N突变对卡博替尼没有反应。

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医学界正致力于研究MET二级位点突变的机制。Tiedt等人发现MET D1228N在体外会对NVP-BVU972（I型MET抑制剂）产生耐药，但对AMG458（II型MET抑制剂）不产生耐药。据报道，MET D1228N和Y1230H是一种获得性突变，导致NSCLC患者对I型MET抑制剂如克唑替尼耐药，但体外研究证实其对卡博替尼有反应。仍需要进一步研究，阐明获得性MET突变的耐药机制，以开发更有效的MET抑制剂。

研究人员发现，克唑替尼治疗后患者同时出现了四种耐药突变（D1228N/H，Y1230H和D1231Y），其中三种对卡博替尼有反应。此外，这是第一次在NSCLC患者中检测到D1231Y获得性突变。

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