病例分析室 | NO.11 Turner综合征病例分享（二）_

病例分析室 | NO.11 Turner综合征病例分享（二）

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分享人：周坚红马麟娟

编写及资料整理：岑晓萍贾瀛娴

接上文：病例分析室 | NO.10 Turner综合征病例分享（一）

患者为Turner综合征患者，9岁已确诊。根据该患者生长发育不同时期，采用不同的治疗方案，主要分为3个阶段：生长激素治疗阶段（见上篇）、雌激素治疗阶段、雌孕激素治疗阶段，并按此时间顺序记录。

（2）雌激素治疗阶段

患者14岁，身高150 cm，骨龄12岁，月经未来潮，乳房、外阴未发育，省儿童医院予补佳乐1 mg口服q.d.，同时停用GH。

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知识点1

雌激素补充治疗

在TS患者中，约20%~30%可有自发青春期启动，约2%~5%可有自发性月经初潮及自然受孕。90％以上成年后出现卵巢衰竭，因此多需要雌孕激素替代治疗。首先，也是最重要的是诱导青春期发育，而后是保持患者的第二性征。及时开始雌激素治疗能提高骨密度，改善骨骼健康，还能促进心理健康，改善行为状况，对脂类代谢可能也有一定的好处。

1．治疗目标：（1）诱导并维持第二性征发育；（2）促进子宫发育，获得生育潜能；（3）促进骨骼生长及骨密度增加；（4）降低心血管疾病风险；（5）促进大脑发育，提高认知功能；（6）促进其他雌激素依赖的器官发育和生理功能（如：肝功能）。

2．起始治疗时机：TS患者雌激素替代治疗的起始年龄为12~13岁，部分研究认为血清LH及FSH水平高于正常范围时即可启动雌激素补充治疗，从而尽可能使TS患者青春期发育过程与正常同龄人保持一致。雌二醇有促进骨骺闭合的作用，既往临床工作中通常在TS患者接受GH替代治疗满足身高需求后，再启动雌激素诱导青春期发育治疗。然而，近些年大量临床研究发现，小剂量雌激素联合GH治疗并不影响TS患者终身高。另外，尽早启动青春期诱导治疗对患者认知功能、骨量峰值、子宫终体积、肝脏功能和生活质量均有益处。由于个体对雌激素替代的反应不同，尽早启动小剂量雌激素治疗可能导致部分患者的骨骺闭合。因此，对于骨龄较小、身高增长潜力较大、以身高增长为主要诉求的TS患者，可将雌激素起始治疗延迟至14-15岁。

3．雌激素补充剂量：给药剂量根据该患者对于生长的需求而定，接受GH治疗的TS患者，雌激素初始剂量可为成人替代剂量的1/10~1/8。目前以戊酸雌二醇（商品名：补佳乐）应用最广泛，起始剂量可为0.25~0.5mg，之后每6个月可增加0.25~0.5mg，可根据血清E2水平、LH/FSH水平或子宫发育情况进行调整，最大剂量通常不超过2 mg/d。如果患者治疗起始即无身高需求，雌激素起始剂量及剂量递增速度均可相应增加。据报道，雌激素使用剂量与TS患者子宫终体积成正比，并可增加子宫体积发育至正常的概率，提高患者日后的生育机会。

4．雌激素给药时间：给药时间也是根据青少年TS患者对于生长的需求而定：正在进行GH治疗的患者建议夜间给药，有利于胰岛素、IGF-1、胰升糖素的调节；而对于无生长需求的患者，雌激素给药时间无特殊限制。

5．雌激素剂型：目前雌激素存在经皮贴剂、肌肉注射及口服片剂等剂型。经皮贴剂及注射用雌激素可使TS患者血清雌二醇水平达到正常水平，有助于患者子宫发育至正常体积，而口服雌激素服用后需经历肝脏首过消除，且在体内转换为雌酮。因此，应用口服雌激素诱导青春期发育时，血清雌二醇水平通常低于或处于正常女性卵泡期雌激素水平低限。有文献系统回顾了TS患者青春期雌激素使用情况，低剂量经皮方给药的法替代青春期雌激素最佳，因为经皮给药不认为增加发生血栓的风险。其次，当条件不允许或患者自愿选择时，可以选择口服或肌注的方法。只有在这些条件都无法达到的情况下，选择炔雌醇，但不建议使用结合雌二醇。结合我国目前TS诊疗现状及患者用药的便利性及依从性，口服戊酸雌二醇仍为首选。

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分析1

雌激素对身高的影响呈双向作用，大剂量雌激素促进骨骺闭合，抑制身高，小剂量可能提高骨密度，促进身高。该患者14岁时，身高150cm已达理想身高，骨龄12岁；无月经初潮，乳房、外阴未发育，患者无身高要求，遂停GH治疗，同时补充雌激素，诱导并促进第二性征发育，按1mg/日口服，维持给药。

（3）雌孕激素治疗阶段

2014年04月29日，患者（17岁）因“月经未来潮”就诊我院。查体：身高150 cm，体重40 Kg，双乳房发育正常，外阴未婚未产式，发育正常，阴道尚存，用小棉签探试深度约6cm。B超：子宫小，三径之和10.5 cm，子宫内膜0.1 cm。双侧卵巢显示不清。诊断：Turner综合征，原发性闭经，桥本甲状腺炎。处理：1.予雌孕激素周期序贯方案：补佳乐1mg 口服 q.d.×21天，后10天加用孕激素（地屈孕酮片）10 mg 口服 b.i.d.×10天。2.继予优甲乐（50 μg/片） 1/4片口服 q.d.。

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知识点2

启用孕激素的时机

通常在雌激素应用2～4年后或子宫内膜有突破性出血后，可添加孕激素建立月经周期。常用的治疗方案：（1）每天口服戊酸雌二醇1～2 mg，共服用21天，在最后5～7天内每天加用10 mg 甲羟孕酮。（2）雌孕激素合剂：①戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片复合包装（商品名：克龄蒙），包含有11片白色片（含戊酸雌二醇 2 mg）及10片红色片（含戊酸雌二醇2 mg 及醋酸环丙孕酮1 mg），服用21天后停药7天，即可发生撤退性出血。28天为一个疗程，不管是否出现撤退性出血，第29天开始下一个周期。②雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（商品名：芬吗通），包含14片白色片（内含雌二醇1 mg）及14片灰色片（内含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg）。一个疗程28天结束后，第29天开始下一个疗程。不推荐应用避孕药替代治疗。

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知识点3

TS患者的生育问题

对于正常女性来说，其体细胞中Ｘ染色体主要是包括了两条，只有这两条染色体同时存在，孕妇卵巢的发育和功能才能得到发挥。一旦染色体的结构或是数目发生了变异，就会直接影响到女性性腺的正常发育，进而出现一些临床症状。据统计，5%~30%的特纳综合征患者有自发的青春期，且这些患者的生育率在5%~10%之间。较低的生育能力大多出现在嵌合型特纳氏综合征和Ｘ染色体有结构异常的患者中。只有8%~10%的非嵌合型特纳综合征患者能在青春期间拥有正常的卵巢功能，并且其中只有一小部分能够正常怀孕。特纳综合征女性的卵巢功能被认为是受损的，主要是由于卵母细胞的卵泡异常和过快地发育成熟。研究显示TS患者早期可有少量卵子，而卵子可快速凋亡。因此，多数患者确诊时检测不到卵泡或卵子。针对确诊较早且能检测到卵子存在的患者进行卵子的收集及冷冻，最后通过辅助生殖技术实现生育。美国146例加入供卵系统TS患者中，101例受孕，94例顺利生产，受孕率69％，流产率仅为6.4％。但由于国内缺乏系统合法的供卵系统，加之疾病自身特点及首诊时机较晚等多个因素导致在国内TS患者基本上无生育可能。

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分析2

患者自14岁起开始补充雌激素至17岁月经，尚未出现突破性出血或月经初潮。B超见子宫体小，子宫内膜薄，卵巢显示不清，考虑该患者性腺发育不良。在雌激素作用下，乳房、外生殖器发育良好，但自发建立月经周期困难。诊断：Turner综合征，原发闭经，桥本甲状腺炎。此时启动孕激素的治疗，诱导月经形成：予雌激素+孕激素周期序贯的方法模拟生理周期，促进子宫发育，药物使子宫内膜发生周期性变化，若停药后无撤退性出血，可在停药后第10天继续以上方案，或适当增加雌激素剂量；继续维持优甲乐治疗，纠正甲状腺功能。

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后续治疗

2014年07月15日，患者经2个人工周期治疗后终于出现月经初潮，LMP：2014.6.26。之后调整治疗方案：补佳乐片1mg 口服 q.d.连续用药+后10天加用孕激素（地屈孕酮片）10 mg 口服 b.i.d.×10天，继予优甲乐（50μg/片） 1/4片口服 q.d.，药物治疗期间月经规则。2015年~2016年间曾停药一段时间（原因不详），停药后月经不能自行来潮，闭经半年后再次要求人工周期治疗，之后按原方案（补佳乐片1mg 口服 q.d.连续用药+后10天加用地屈孕酮片10 mg 口服 b.i.d.×10天）规则服药。服药期间患者未遵医嘱定期复诊，直至2017年4月20日患者因“人工周期治疗后停经44天”再次复诊。查FSH 74.60 IU/L、LH 27.79 IU/L、E2137.8 pmol/L、P 1.12 nmol/L 、T 0.3 nmol/L 、PRL 10.2 ng/ml，B超提示：子宫略小，子宫内膜0.17 cm，双侧卵巢显示不清。诊断：Turner综合症，卵巢早衰，HRT，桥本氏甲状腺炎。予：芬吗通（2/10） 1片口服 q.d.，连续给药，同时内分泌科随诊。

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知识点4

TS患者长期随访

TS具有临床表现多样、症状出现时间多变、涉及学科较多的特点，因此患者需要长期随访，结合年龄和发育阶段行相关项目检查。

一、所有年龄：1、心血管检查（每1~5年），2、测量血压（每年1次），3、耳鼻喉科和听力检查（每1～5年）；

二、＜5岁：4～5岁时行社交能力评估；

三、学龄期：1、肝功能和甲状腺功能检查（每年1次），2、消化道检查（每2～5年），3、教育和社交能力评估（每年1次），4、牙科和整形外科检查（根据需要）；

四、年龄较大患儿和成人：1、空腹血糖和血脂（每年1次），2、肝功能和甲状腺功能（每年1次），3、性激素及GH、IGF-1（每年1～2次），4、骨龄片（每年1～2次），5、子宫发育（每年1～2次），6、消化道检查（根据需要），7、评估青春期发育和性心理是否与年龄匹配。

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分析3

患者既往接受人工周期治疗期间，大多由其母亲代为配药，患者未进行相应随访，缺乏此阶段的临床症状和性激素水平信息，至2017年患者再次就诊时复查时，提示卵巢功能衰竭。原方案中雌激素1mg连续服药后患者月经延迟，FSH、LH均升高，E2为137pmol/l，子宫内膜薄，予适当增加雌激素剂量，改为芬吗通（2/10） 1片口服 q.d. 连续给药。由于90％以上TS患者在成年后都会出现卵巢衰竭。早衰患者由于雌激素水平下降更早出现，患者低雌激素相关问题，如：骨质疏松、心血管、泌尿生殖道健康问题及认知功能减退问题风险更大，患者此时进行性激素补充治疗 ( Hormone replacement therapy，HRT) 获益更多，风险更小。一般HRT至普通女性自然绝经的平均年龄，之后按照绝经后激素治疗（MHT）原则进行。另外，染色体核型分析仅提示45 , XO/46 , X , i(X)，但可通过患者的表型推测：X染色体等臂化嵌合的部位在长臂（Xq）上，且很可能是Xq13－q26的缺失；患者症状较轻，提示可能以46 , X , i(X)细胞系为主。

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HRT随访

2018年9月8日，患者HRT常规复诊：智力尚可，营养中等，一般情况好，身高153 cm，体重42 kg，双乳房发育佳，外观无明显畸形，阴毛正常分布。LMP：2018.08.10，行经如常，经期约7天，量中等，色鲜红，无痛经。查：FSH 8.33 IU/L、LH 0.548 IU/L、E2303.8 pmol/L、P 1.11 nmol/L 、T 0.2 nmol/L、PRL 6.7 ng/ml。血常规、凝血全套、生化全套、肿瘤指标、甲状腺功能、乳房B超、子宫B超、心电图均无特殊。继予芬吗通（2/10） 1片口服 q.d.；优甲乐片（50 μg/片） 1/4片口服 q.d.，目前该例患者在继续治疗随访中[3]。

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分析4

通过电话随访，了解到该患者目前状况良好，无特殊不适，生活质量尚可。该患者长期治疗过程中，其父母起到关键性的作用，较早的明确诊断，使患者满足生长需求，但也因为父母未予充分认识该疾病，使患者中间停止激素补充治疗并缺乏定期健康随访。因此，TS患者的健康随访对治疗评估，了解病情发展及改善患者日后生活质量有着重要作用，需要门诊医生着重强调患者及家属的宣教。虽然，该患者将来生育机会不大，但9岁时确诊Turner综合征，经积极治疗，现身高153cm，体重42kg，认知能力无异常，外生殖器发育良好，予人工周期建立月经周期。该患者染色体提示嵌合型，症状较轻，目前无特殊合并症，可能与较早干预益处有关。总之，经GH及雌激素治疗后，达到治疗目的，提高该患者的生活质量。

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结论

身材矮小和第二性征发育不良可导致患者自卑心理，发生社交孤立、焦虑情绪的风险增加。经过促生长和青春期诱导治疗后，随着身高增长和第二性征发育，患者的情绪可以得到改善。因此，在诊治过程中要同时给予心理支持。早期发现，早期诊断，及时干预治疗，可改善TS患儿成年身高、机体成分比例，血脂水平和骨密度，可能对舒张压和胰岛素抵抗也有改善，甚至通过治疗，使子宫达到最佳状态，具备生育能力。本例患者以生长速度减慢为主要症状及时就诊，确诊年龄9岁，治疗时机尚不太晚，且治疗个体化分阶段进行，最终达到满意效果。可见每一个TS患儿都需要一双智慧的父母。

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