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撰文/marvinp   (旅美学者 分子生物学博士）

如果某种疾病的致死率是百分之百，那么人们对它的关注和研发力度应该会超过癌症和传染病吧？衰老正是这样一种自古无人幸免的“疾病”，正因为它是如此地不可避免，长久以来人们都把衰老当作常态，把不服老的抗争当成疯子。但随着科技进步，以前的无稽之谈现在或许值得一试。有趣的是，在过去的二十多年里，人们对衰老的看法正在经历一个范式转换的过程，衰老这个研究对象，也开始从科学的城乡结合部逐渐转化为高新开发区：2018年6月，世界卫生组织（WHO）在其《国际疾病定义（International Classification of Diseases）》的新版中增加了一个条目“Code MG2A: Old age（衰老）”，按其定义，“衰老”指的是“在老年人中，由病理进展导致机体逐步丧失适应性的过程”。虽然衰老本身算不算一种疾病仍待商榷，但它的确是多种疾病的风险因素，也可以被当成疾病状态来研究。世卫这个小小的改动，表示它认可了“衰老”是种可以加以干预和治疗的状态，这也意味着“衰老”将有望进入一系列行政调控的范围，成为医疗健康服务名正言顺的目标。

近几年，衰老研究和应用机构成立的成立，立项的立项，烧钱的烧钱，2018年仅在美国就有多笔数十亿美元的资金注入再生医学、干细胞和其他衰老相关研究。据美银美林分析师在2019年5月的估计，接下来的十年中，最大的投资机会在那些研究延长人类寿命的公司里，到2025年，抗衰老的市场规模将达到惊人的6000亿美元，最新医疗进展将很快把人类的整体寿命延长到100岁——届时“长命百岁”可能会成变成一句骂人话。而100岁也不是终点，目前认为，将人均寿命延长到115岁左右是个比较合理的科研目标和临床追求。更有观点认为，可以活到接近150岁的新世代人类已经出生，也即是说，能有效干预衰老的技术即将在这代人的生命周期中得到应用。

那么，要如何活到人类寿命的上限长尾区间呢？

先看便宜到可以自己在家DIY的，也就是生活方式。去年6月，哈佛大学的研究者发表了一项包括了十多万名研究对象，时间跨度约34年的研究结果。数据显示，对于50岁及以上的人群，延长寿命的因素包括健康膳食结构、饮酒不过量（最好不喝）、无吸烟史、体脂率位于18.5 - 24.9之间（不胖不瘦，健美最好），每天半小时的中度至剧烈运动等。这几项因素能延长男性寿命12.2年，女性14.0年。虽然研究对象是美国人群，但同类研究已经在日本、英国、加拿大、丹麦、挪威、德国等多个国家进行过，并且都得到了健康生活方式和长寿正相关的结果（延寿7.4至17.9年不等）。健康生活方式带来的效果是整体性的，虽然这些因素都是早实行早受益，但即使晚一点开始也比永远不改变要好。如果平时不能坚持很麻烦很累的适度锻炼和合理饮食，真的会早日成佛……

具体谈谈吃。长久以来，人们已知限制卡路里摄入跟寿命延长有关，降低1/4至1/2来自于食物的热量摄入，能延长实验动物（线虫和小鼠）的寿命，虽然这些结果离人类还有一定距离，但研究者不久前从恒河猴中获得了比较鼓舞人心的结果：美国威斯康辛大学曼迪逊分校的研究显示，从1980年代末到2017年，那些饮食量减少约1/3的恒河猴的寿命比未限制饮食的同类要长7-15%，而且与老年有关的疾病，比如癌症、心血管疾病和血糖失调等，在限制饮食的恒河猴中发生几率都较低。鉴于恒河猴和人类的亲缘关系，这些结果有较高希望能转化为指导人类健康的信息。

或许是这类结果的鼓励，或许是“保持饥饿，保持愚蠢”的现代格言指引，不少人也想采取长期节食的生活方式。但一旦落实到实际，很多人都变成了饮食无忌的对照组……其实不必饿得那么苦，研究者发现，只是偶尔节食的“轻断食”，在代谢层面也能达到跟长期节食类似的目的：在《科学·转化医学》上发表的研究显示，每月只花5天食用低热量、低糖、低蛋白但富含不饱和脂肪酸的食物，就能减低体重、体脂和血压等，并且不会带来跟长期节食相关的副作用。值得一提的是，发表这篇论文的教授同时开办了名为ProLon的公司，销售两百多美元一盒的每月5天节食套餐——“未来已经到来，只是分布不均。”

除了痛苦地节食，基于生物技术的分子干预正被视为抑制衰老、延长寿命的更加现实手段。一种通过调控烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的技术也被寄予厚望。NAD+的功能包括提升染色体稳定性，调节长寿相关基因平衡，强化免疫系统等，但随着年龄增长，人体内的NAD+会下降，导致DNA损伤积累，线粒体活性降低，促成机体衰老。发表在《科学》和《自然》等杂志上的动物试验显示，补充NAD+能逆转老化小鼠的组织和肌肉中的衰老迹象。哈佛大学保罗·F·格伦衰老生物学中心主任David Sinclair在数年前首次发现喂食小鼠β-烟酰胺单核苷酸（在富豪圈中流行的续命“神药”Reinvigorator（瑞维拓）的主要成分之一），可以提升体内一种辅酶——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的含量，在小鼠上实现了从细胞到肌体层面的衰老逆转，显著延长寿命30%以上。David Sinclair也因此被《时代》杂志评为“全球最有影响力的100人”。 

2017年发表在《Science》期刊上的一项研究中，β-烟酰胺单核苷酸成功恢复了衰老细胞的DNA修复能力： “在仅仅治疗了一周之后，老年小鼠的细胞便已经与年轻小鼠的细胞难以区分。” 2018年3月， Sinclair团队在《Cell》上发表的一项实验结果显示，β-烟酰胺单核苷酸可显著逆转哺乳动物因衰老引起的心脑血管老化和运动机能退化，并使老年试验动物的体力达到了同龄对照组的1. 6倍以上。同年12月，日本庆应大学的科学家也在《Nature》子刊发表研究成果，成功利用β-烟酰胺单核苷酸将失能的衰老干细胞逆转为了高活性的干细胞。

左：失去分化能力的衰老干细胞，右：经β-烟酰胺单核苷酸培养后恢复分化能力

这些惊人效应吸引了以Herbalmax为首的多家厂商的巨额投入，首个基于此技术的产品的Reinvigorator (瑞维拓)面世即引起了广泛关注，甚至引发了仿制。

在抗衰老研究中，找到影响衰老的因素是一方面，改善随着衰老而发生的身体机能减退是另一方面。在再生医学逐渐成型，干细胞疗法日新月异，器官打印不再是痴人说梦的年代，替换掉故障部位是个很吸引人的抗衰老思路。如此一来，人体似乎正在变成忒修斯之船——它是由古希腊作家普鲁塔克提出的假想之船，船体的木头被逐块替换，直至没有一块木头是最初的木头，那么这艘船还是原来的船吗？暂且不深究哲学思辨，先谈谈构成人体的木头是不是都可以替换。替换有两种，一种是从内到外的再生，一种是从外到内的取代。

先谈再生。古今中外的恐怖故事经典款，都包括老年人吸取年轻人精血以求重焕青春活力这类，最具代表性的是17世纪的匈牙利女伯爵伊丽莎白·巴托里，据传，她嗜好使用处女血液沐浴，甚至直接饮用鲜血，死于她手下的受害者高达数百人。在2019年，这类吸血鬼故事依然在翻新上市：一家名为Ambrosia（意为神仙食物）的公司就曾提供年轻人的血液给中老年人抗衰老。这家公司收购16至25岁年轻人的血浆，将其输注给30岁以上的客户，每升血浆盛惠8000美元，两升打折一共12000美元。他们声称，年轻血浆中特有的生长因子蛋白有让老年人返老还童的潜力。这家公司提供的服务采用了一期临床试验的名号，招募了大约六百名愿意接受年轻人血液，并且出得起钱的客户，不过试验结果迟迟未公布。

2019年2月，美国食品药物监管局警告公众“这些疗法不具有它们所声称的疗效，并且可能有害。”当月中旬，Ambrosia停止了卖血浆的临床试验。但只要这世上还有缺钱的人和怕老的人，资本迟早会将其连通。年轻血液的疗效，可能基于一系列发表在《自然》、《细胞》和《科学》等顶级期刊上的论文，2005年，斯坦福大学的研究者发现年轻小鼠的血液能加速年老小鼠肌肉损伤恢复，后续研究显示，年轻小鼠血液中的GDF11蛋白是“青春热血”的关键，而老年人体内的GDF11蛋白量较低。临床前模型显示，调控GDF11可能有助于改善心力衰竭、阿兹海默病、中风和肌肉功能障碍等一系列老年病。这些结果尚有争议，甚至有研究者做出了相反的结果。尽管如此，该项研究的负责人之一还是在去年创立了生物公司Elevian，与英科智能合作，专注开发针对GDF11的药物，以期能帮助心脏、大脑、肌肉和其他组织再生。年轻血液除了帮助肌肉再生，可能还会影响认知能力。2018年发表在《细胞通讯》上的一篇论文显示，一种名叫Tet2的酶能帮助大脑维持神经元，防止认知衰退，年老小鼠的大脑海马体中Tet2和5hmc蛋白的含量较低，造成认知力下降。如果将年轻小鼠的血液输给年老小鼠，后者的Tet2活性会上升！基于这些数据，一家名为Alkahest的公司正专注于血浆蛋白质组的研发，试图从中找到对抗阿兹海默病的疗法。希望进一步的研究能找到具体起效的成分，而不用采取把年轻人身体当电池这种简单粗暴的手法。

再谈取代。如果器官可以像《西部世界》那样，用几个喷头转着转着就能打出来，那么因衰老产生的器官衰竭和退化将不再是无解。要想在实验室里制造出可供移植的器官，可能要靠干细胞技术。多能干细胞是种特殊细胞，能够自我复制并分化成多种功能性细胞。从20年前初次在实验室分离出干细胞至今，基于干细胞的再生医学领域也在稳健发展。按目前的技术，要制造出组成某种组织的特化细胞并不是不可能完成的任务。但制造某类组织细胞，离制造具有功能性的组织还有很大距离，在组织中埋入复杂的血管网络就是挑战之一。好在新技术带来了3D打印机这种能按图纸构建出三维结构的工具。2018年6月，名为Prellis Biologics的公司宣布他们能“打印”出具有功能的毛细血管，这是向打印器官这个目标迈出的一大步。就在2019年5月，美国莱斯大学的研究者在《科学》杂志上发文，报道利用3D打印机制作出了具有功能的人工肺组织，能有效地给血液充氧。或许要不了多久，定制个性化器官也会成为精准医疗的常规疗法，为老年人带来福音。

莱斯大学的研究者研发的人工肺。图片版权： Jordan Miller/莱斯大学

单纯延长寿命，而不延长健康寿命，可能也没有很大的意义。许多研究者都试图改善老年病的状况，让老年人老而不衰，甚至让已经走下坡路的生活质量再次上扬。比如说，一家名为BioTime的公司就在研究一种视网膜色素上皮细胞替代疗法，用于治疗晚期干性老年黄斑变性，这是种跟年龄相关的眼疾，是60岁以上人群失明的主要原因。

BioTime公司研发的疗法，就是利用人胚胎干细胞衍生出的视网膜色素上皮细胞疗法，目前正在进行临床试验中。如果获批，全世界大约有2700万受此眼疾影响的老年人都有望从中获益。

影响老年人健康的不仅仅是身体方面的退化，还可能有认知和思维方面的障碍。阿兹海默病就是在老年人中常见的神经退行性疾病，其发病率随年龄上升而迅速增加。患者首先会出现记忆方面的缺陷，随着症状的恶化，患者会逐渐丧失生活自理的能力。据统计，全世界约有2500万阿兹海默病患者。不幸的是，阿兹海默病在新药研发领域是个难以逾越的险峰，过去15年里，无数充满希望的新药均在关键临床试验中败下阵来——在1998至2017年间，开发药物的146次尝试都失败了，只有4种药物成功获批，成功与失败的比例是1:37！但研究者没有放弃，最近的研究显示，利用转基因技术从实验动物的大脑中移除衰老细胞，能有效遏制神经退行性疾病。衰老细胞是那些停止分裂但又没有启动死亡程序的细胞。梅奥诊所的研究者利用这种技术遏制了阿兹海默小鼠的大脑退化。

美国加州衰老研究所（Buck Institute）的研究者也在帕金森症小鼠模型中获得了类似的效果。但是，人类不大方便被随便转基因，所以研究者去寻找能达到相同效果的化合物。美国的索尔克研究所就发现了一种命名为ANP的化合物，它可以在小鼠模型中减缓衰老，有潜力作为对抗阿兹海默病的药物。去年《自然医学》上有报道显示，利用现有的白血病药物达沙替尼（dasatinib）和黄烷醇槲皮素联合治疗自然老化的小鼠，能清除它们组织中的衰老细胞，延长寿命和健康寿命。另外还有报道显示，一种存在于许多水果和蔬菜中的化合物非瑟酮（fisetin）可以消除衰老细胞，延长老化小鼠的寿命和健康。这些药物大多都在早期开发阶段，何时能进入临床尚未可知。

但现在已经有些上市药物，研究者正在考察它们“适应症之外”的抗衰老效果。比如说，用于治疗糖尿病的二甲双胍，可以调节人体内的活性氧分子（自由基），在体外细胞和动物试验中有延长寿命的积极结果，目前有项临床试验正在测试该药物在三千多名65至80岁受试者身上的抗衰老效果。另外，常被用作免疫抑制剂的雷帕霉素（rapamycin），也在小鼠和狗的实验中展现出延长受试动物寿命的效果，一项临床实验显示，雷帕霉素和其他药物联用时能降低65岁及以上老年人发生感染的几率，但对于寿命的影响尚未明确。

在中国，仅仅是过去的五十年中，人均寿命已经从1960年的43.7年提升至2018年的76.4年。即使如此，面对“朱颜辞镜花辞树”，难免“高堂明镜悲白发”，有谁不是暗搓搓地想向天再借五百年!实际地讲，借个五百年在短期内比较难，再加个几十年，并且延长健康寿命倒是可能达到的目标。抗生素和疫苗曾将人类预期寿命大幅提高。随着科学进步，人类寿命的下一个界碑在哪里，我们慢慢等着看。

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参考资料

 Y Li et al., Circulation, 2018,https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032047

JA Mattison et al., Nature Communications, 2018,https://doi.org/10.1038/ncomms14063

 M Wei et al., Science Translational Medicine, 2017,https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aai8700

G Gontier at al., Cell Reports, 2018,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.02.001