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撰文/子非鱼（上海某三甲医院医生）
乳腺癌，是中国以及全球范围内，女性发病率最高的恶性肿瘤。根据国家癌症中心早诊早治办公室主任陈万青教授团队的相关研究，目前全国范围内乳腺癌患者的总数超过100万，每年新发的乳腺癌人数接近30万，每年死于乳腺癌的人数约7-8万。
乳腺癌，根据其疾病特点和治疗的方式，主要可以分为三大类：激素受体阳性的乳腺癌、HER2阳性的乳腺癌、三阴性乳腺癌——这是根据三个和乳腺癌诊治最密切相关的分子指标来区分的，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、致癌驱动分子HER2。根据这三个指标阳性或者阴性，可以分成三大类：
（1）ER或（和）PR阳性，也就是雌激素受体、孕激素受体只要有一个阳性，我们就把这类患者称为激素受体阳性的乳腺癌，这类患者大约占全部乳腺癌的70%左右，相对而言恶性程度较低；由于存在激素受体阳性，因此可以接受众多的内分泌治疗，副作用小、疗效好、患者生存期很长，经常能遇见生存期超过5年的晚期激素受体阳性的乳腺癌患者。
（2）HER2阳性的乳腺癌，顾名思义，只要HER2这个指标阳性，就可以被称为HER2阳性的乳腺癌，这类患者大约占所有乳腺癌的20%-25%。这其中包括一部分HER2阳性，激素受体也阳性的患者。HER2阳性的乳腺癌，其本质上是一类恶性程度很高的乳腺癌，但自从上世纪末针对HER2的靶向药不断研发上市以来，这类患者的生存期得到了极大的延长。只要经济条件允许，不少晚期的HER2阳性乳腺癌患者，生存期也可以超过5年。
（3）ER、PR、HER2三个都阴性的病友，就被归类为三阴性乳腺癌，这类患者大约占所有乳腺癌患者的15%，恶性程度非常高，年轻乳腺癌患者中较高比例的病友，属于这个类型。由于三个常见的治疗靶点都阴性，因此一直以来这类乳腺癌患者的治疗手段较少，生存期较短。
过去的二三十年里，乳腺癌的诊治，经历了翻天覆地的变化；众多新药的不断涌现，让乳腺癌患者的生存期不断延长，生存质量不断提高。在这个新药、新技术日新月异的时代，中国的肿瘤药企也积极参与，由弱变强，为我们呈现了中国抗癌新药研发的三种范式。
三阴性乳腺癌的靶向和免疫治疗：你有，我也有
最近两年内，晚期三阴性乳腺癌的诊治，取得了革命性的突破，标志性的事件有两个：2018年1月，美国药监局批准靶向药奥拉帕尼用于BRCA突变的、HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗，这是晚期三阴性乳腺癌治疗史上第一个靶向药；2019年3月，美国药监局批准PD-L1抗体Atezolizumab联合化疗用于晚期PD-L1阳性的三阴性乳腺癌的首选治疗，这是晚期三阴性乳腺癌治疗史上第一个免疫治疗药物。
奥拉帕尼已经在国内上市，但是尚未批准用于三阴性乳腺癌；PD-L1抗体，尚未在国内上市。不过，这些靶点明确、作用机制清楚的抗癌新药，国内也有不少厂家跟着做，虽然不见得能比国外进口的药物，疗效更好，但正在努力做到不逊色于国外新药。比如和奥拉帕尼类似的药物，国外已经上市了4个，而国内已经有8个拿到国家药监局的临床试验批文，正在国内各大医院开展临床研究，其中由百济神州开发的BGB-290、由恒瑞/豪森共同研发的氟唑帕利都已经进入三期临床试验。
此外，PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）国外已经上市了6个，而国产的PD-1抗体已经在国内上市了3个，其中恒瑞公司研发的PD-1抗体近期公布了治疗三阴性乳腺癌的小规模临床试验数据。这项由中山大学孙逸仙医院主持的II期临床试验，探索利用PD-1抗体联合抗血管生成药物阿帕替尼，治疗晚期三阴性乳腺癌。34名患者接受了治疗，分成2组：在第一组中阿帕替尼250mg，每天一次，没有休息；在第二组中阿帕替尼250mg，每天一次，吃7天休息7天；两组中PD-1抗体的剂量都是一样的，用的是恒瑞的PD-1抗体200mg一次，2周用1次。结果显示：第一组的有效率更高，达到了47.4%，控制率达到了68.4%。
这类抗癌靶点和成功的治疗药物，都是率先由国外发现；国内的药企，看到国外的成功经验，基于相同的抗癌靶点，模仿国外成功的治疗药物，设计和研发大同小异（但是，并非一模一样）的抗癌药物，并且努力用严谨的临床试验，初步证实国产药物不逊色于国外进口药。这样的思路和套路，是目前国内绝大多数具有一定研发能力的肿瘤药企走过和正在走的路。
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗：你有，我更好
治疗HER2阳性乳腺癌的关键，是靶向治疗。赫赛汀作为最早上市的HER2靶向药，已经有20来年的历史，其研发的过程，还有一段动人心魄的故事。除了赫赛汀，近年来还有帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1、来那替尼等进口的HER2靶向药上市，这一系列的靶向药，联合化疗等传统治疗，已经将晚期HER2阳性乳腺癌的中位生存时间延长到了4年半，非常接近5年。
今天故事的主角，是国产药吡咯替尼。这是一个口服的、小分子HER2靶向药，和它同类型的进口药是拉帕提尼、来那替尼。拉帕替尼在国内外已经上市多年，来那替尼可以看做是拉帕替尼的加强版，在国外上市才一年多，国内尚未上市。而吡咯替尼，其实就是国产的、目标是与来那替尼抗衡的靶向药。
近日，一项III期临床试验数据揭晓，在已经接受过赫赛汀和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，一组接受吡咯替尼+卡培他滨治疗，一组单独接受卡培他滨治疗。279名患者按照2:1的比例分组，结果显示：相比于单独使用卡培他滨，吡咯替尼联合卡培他滨明显延长了患者的中位无疾病进展生存时间，从4.1个月延长到了11.1个月。那些被分组到单独使用卡培他滨的患者，疾病进展后允许交叉到吡咯替尼组，71名患者这么做了，单药吡咯替尼的有效率高达38%——这样的数据，横向比较，不逊色于来那替尼；同时，更重要的一点，使用来那替尼的病友，40%左右的病友会出现3-4级较为严重的腹泻；而使用吡咯替尼的病友，发生3-4级腹泻的发生率大约只有15%——也就说，横向比较，吡咯替尼疗效不逊色于国外同类的来那替尼，而副作用明显更小。
这样一类抗癌靶点是国外率先发现，同类抗癌药是由国外率先研制成功，但是国内专家站在国外同行的肩膀上，做一些优化和改良后，在疗效或者副作用方面取得一定的进步。这是目前国内少数肿瘤新药研发企业努力的方向和所能达到的境界。
激素受体阳性乳腺癌的表观遗传学治疗：你没，我原创
激素受体阳性的乳腺癌，最重要的治疗方式就是内分泌治疗。从最初的托瑞米芬、他莫昔芬，到来曲唑、阿娜曲唑、依西美坦，再到氟维司群；乳腺癌的内分泌治疗，已经走过了几十年的历史，给乳腺癌患者带来了巨大的获益。
不过，几乎所有的抗癌治疗，都会有耐药的那一天。如何克服和逆转乳腺癌治疗耐药，进一步延长这类患者的生存期，进一步提高这类患者的生活质量，是国内外众多医学家和科学家研究的重点。目前，CDK4/6抑制剂已经在国内外上市，PI3K抑制剂正在国内外开展三期临床试验，但这些基本都属于传统的分子靶向药。
日前，由于深圳微芯生物研发的表观遗传药物西达本胺一鸣惊人，首创了一种全新的克服内分泌治疗耐药的抗癌理念和治疗模式。由我国著名乳腺癌专家江泽飞教授领衔的团队，在过去的几年里开展了一项多中心三期临床试验，尝试利用西达本胺联合依西美坦，治疗绝经后激素受体阳性、HER2阴性、传统内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者。这样三期临床试验一共入组了365名患者，西达本胺的加入，相比于安慰剂，明显延长了患者的无疾病进展生存期，从3.8个月延长到了7.4个月，有效率从9%翻倍到了18.4%，控制率从64%提高到了80%——该三期临床试验数据，在国际权威的肿瘤学杂志《柳叶刀.肿瘤学》杂志上发表，立刻引起了全世界相关领域的专家学者的热点讨论。
这样一类抗癌理念由国内原创、抗癌药物由国内研发的新药，目前尚属于凤毛麟角，却是真正代表中国核心创新能力的杰作。期待未来能有越来越多的精彩案例，造福中国的患者，同时也惠及全球的病友。
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