凤凰独家丨美日诺奖得主强强联手!新抗癌药疗效揭密

此账号为大风号风铃计划加盟成员,文章为凤凰网独家版权所有。

撰文/子非鱼(上海某肿瘤医院 医生)

2018年的诺贝尔生理学和医学奖授予了两位肿瘤免疫学领域的先驱:一位是CTLA-4的阐释者和抗癌药CTLA-4抗体的推动者、美国安德森癌症中心的James P. Allison教授,一位是PD-1的发明人和抗癌药PD-1抗体的推动者日本京都大学医学院的Tasuku Honjo教授;CTLA-4抗体Ipilimumab(伊匹木单抗)2011年在欧美上市,PD-1抗体Nivolumab(纳武利尤单抗)和Pembrolizumab(帕博利珠单抗)2014年在欧美上市,揭开了肿瘤免疫治疗的序幕。自2018年下半年以来,一年左右的时间,国内也已经有2款进口的PD-1抗体和3款国产的PD-1抗体上市,宣告国内的肿瘤治疗,也正式接轨国际,进入免疫治疗新时代。

既然PD-1抗体和CTLA-4抗体,都是抗癌的免疫治疗药物,作用靶点和作用机制不同,而且双双获得了诺贝尔奖;那么,两者强强联合,是不是会取得更高的有效率、更长的生存期呢?事实上,截止到目前PD-1抗体纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹木单抗,在国外已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤和部分晚期肾癌的首先治疗,而且在符合条件的晚期非小细胞肺癌中获得了三期临床试验的成功,在晚期肠癌、肝癌等众多实体瘤中也取得了不俗的初步疗效——因此,可以预期,在不久的将来,伊匹木单抗以及双免疫单抗联合疗法,也会在国内上市,造福更多的中国病友。

null

资料图

目前,纳武利尤单抗(简写为O,因为该药物的英文名首字母为O)联合伊匹木单抗(同理简写为Y)具体的用法有三种主流的方式:第一种,是O药1mg/kg+Y药3mg/kg,3周一次,联合使用4次后,换成O药3mg/kg,2周一次,继续使用,一直到疾病进展或者用满2年或者患者由于副作用不能耐受等各种原因提前停药(简写为“O1Y3”)——目前,欧美国家批准用于晚期恶性黑色素瘤首选治疗,就是这样的方案。第二种,是O药3mg/kg+Y药1mg/kg,3周一次,联合使用4次后,换成O药3mg/kg,2周一次,继续使用,一直到疾病进展或者用满2年或者患者由于副作用不能耐受等各种原因提前停药(简写为”O3Y1“)——目前,欧美国家批准用于中高危晚期肾癌患者首选治疗,就是这样的方案。第三种,是O药3mg/kg 2周一次+Y药1mg/kg 6周一次,一直到疾病进展或者用满2年或者患者由于副作用不能耐受等各种原因提前停药(简写为”mO3Y1”)——目前用于晚期肺癌的三期临床试验,用的就是这样的方案。如果把O药比作米饭,Y药比作稀粥;那么,第一种方案就是1份米饭配3份粥,第二种方案就是3份米饭配1份粥,第三种方案相当于在第二种方案基础上做了一点微调,大体上还是3份米饭配1份粥,但是本来是3周喝一次粥,现在改成了6周才喝一次粥……到底哪种方案最管饱呢?这可是一个大问题,相同的药物,不同的剂量组合方式,有时候疗效和副作用会有云泥之别,而生命诚可贵!近期众多国内外的科学家开展了五花八门的研究,试图探索和对比到底哪种给药方案疗效最好。而这中间的三项最重磅的研究成果,则揭示了目前这两种免疫药物联合治疗的三种剂量方案的优劣。

晚期恶性黑色素瘤一线治疗:O3Y1 挑战 O1Y3

既然双免疫治疗最早是被批准用于晚期恶性黑色素瘤治疗的,那么这个方案在恶性黑色素瘤患者中应用得就最多,因此这个领域的医学家对各种方案的利弊最有切身的体会,从而促使他们去开展更进一步的研究和对比。

法国的Celeste Lebb´教授,开展了一项头对头、随机对照试验。360名未接受任何治疗的不可手术的晚期恶性黑色素瘤患者,随机抽签分组,180名患者接受了O3Y1方案的双免疫治疗,180名抽签抽中接受O1Y3方案的双免疫治疗(结果有2名患者因为其他原因提前退出了临床试验,最终这一组有178名患者顺利参加了)。两组患者在年龄、性别、体力情况,疾病严重程度等各个方面,是均衡的;也就是说,比赛开始的时候,两队人马是站在同一起跑线上的,没有哪一队故意作弊。

两组患者陆陆续续按照抽签的结果,开始接受治疗,治疗1年半以后,由独立的专家组来评定疗效和副作用。结果显示:两组的有效率分别是45.6%和50.6%,两组的完全缓解率分别是15.0%和13.5%,两组分别有76.8%和75.6%的患者疗效继续保持,两组中位无疾病进展生存时间9.9个月和8.9个月,1年的生存率分别是79.7%和81.0%——这一串数据,无统计学差异,也就是说在疗效方面,两套方案基本可以算又打了一个平手

null

null

在治疗的疗效上分不出胜负,接下来重点就是对比两种方案的不良反应了。O3Y1这一组3-5级较为严重的不良反应发生率为33.9%,O1Y3这一组3-4级较为严重的不良反应发生率为48.3%——前一种方案,较严重的不良反应发生率明显更低,降低了14个百分点;这种差异,尤其体现在肝功能损害、胃肠道反应以及内分泌系统损害上。

null

局部晚期恶性黑色素瘤术前治疗:O3Y1 再战 O1Y3

免疫治疗除了用于晚期癌症患者,最近两三年来越来越多的外科医生也参与进来,开始尝试将免疫单抗用于早中期患者手术之前的新辅助治疗;也就是,在正式实施手术之前,先给予若干次免疫治疗,目的是让肿瘤有所缩小,同时第一次时间调动全身的免疫系统,积极苏醒,参与抗癌。目前,在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤、肠癌等多种癌症中,都有大大小小的临床试验,在探索手术之前使用免疫治疗的最佳搭配。

荷兰国家癌症中心的Christian U Blank教授开展了一项富有启发性的二期临床试验,从2016年11月24日到2018年6月28日,对86名具有高危因素的三期恶性黑色素瘤患者进行了随机分组,并在手术前给予特定的免疫治疗。86名患者随机分成了3组,A组接受2个疗程O1Y3方案治疗,B组接受2个疗程O3Y1方案治疗,C组先接受2个疗程的I药3mg/kg 3周一次的治疗然后再接受2个疗程O药3mg/kg 2周一次的治疗,相当于是一种拆开来的O3Y3方案治疗。30名患者分在了A组,30名患者分在了B组,26名患者分在了C组。

治疗开始后的3个月内,三组发生3-4级较为严重的不良反应的概率分别是40%、20%和50%,明显O3Y1这一组(B组)副作用最小。A组最常见的3-4级不良反应是肝功能损害,C组最常见的3-4级不良反应是肠炎,B组副作用较小。A组有1名患者在治疗后九个半月由于迟发性的免疫性脑炎(双免疫治疗相关的)而死亡——因此,再一次在安全性上O3Y1方案,似乎是更胜一筹的

治疗的疗效上,从治疗后的影像学片子上判断,A组的有效率为63%,B组是57%,C组是35%;而当所有的病人,都做了手术切除,病理科医生在显微镜下仔细检查后,A组的有效率为80%,B组是77%,C组是65%——在疗效上O3Y1和O1Y3,似乎再一次打成了平手

null

这两大临床试验,多个国家的众多医生和患者参与,结论基本一致:疗效上打平手,不良反应方面O3Y1似乎优于O1Y3。因此,目前国内外的专家都在呼吁全世界的科学家联起手来,开展一项更大规模、设计更精良、更有说服力的研究来一锤定音,如果结果的确是这样,应该尽快修改相关的药品说明书和治疗指南。

晚期尿路上皮癌免疫治疗:O3Y1 三战 O1Y3

 

上述两项研究都是在恶性黑色素瘤患者中开展的,有的读者可能有疑问:从一种肿瘤类型中推导出来的结论,恐怕不能推广到其他类型的肿瘤中去——是的,严谨地讲,每一种肿瘤都必须重新做;不能直接拍脑门,“举一反三”。下面就给大家介绍一个其他肿瘤类别中的临床试验数据。

近期,安德森癌症中心的Padmanee Sharma博士报道了一项在晚期尿路上皮癌患者中开展的免疫治疗临床试验的结果。

null

入组的患者随机分成3组,78名病人接受了O药 3mg/kg 2周一次单药治疗,104名患者接受了O3Y1方案的联合治疗,92名患者接受了O1Y3方案的联合治疗。三组的有效率分别为25.6%、26.9%和38.0%,三组疗效维持的中位时间分别为30.5个月、22.3个月和22.9个月,1年的无疾病进展生存率分别是17.9%、22.6%和25.9%,中位总生存时间分别是9.9个月、7.4个月和15.3个月,1年总生存率分别为47.3%、38.3%、56.9%——从这一串数据上看,似乎O1Y3的疗效更胜一筹;果然,不同肿瘤,结果是不太一样的

null

null

null

副作用方面,三组3-4级较为严重的不良反应发生率分别是26.9%、30.8%和39.1%。在O1Y3方案中,最常见的不良反应主要是:内分泌系统损害(23.9%)、胃肠道反应(34.8%)、皮疹(45.7%)、肝功能损害/肝炎(16.3%)——从这串数据上看,O1Y3方案不良反应发生率略微更高。

在晚期尿路上皮癌中,O1Y3方案似乎副作用略微更大一些,同时疗效也略好一些,有失必有得,不同身体条件的病友,量力而行、量体裁衣,并谨遵医嘱吧。

版权声明:本文仅发布于凤凰网大风号,禁止转载!

打开APP阅读更多精彩内容