非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗在过去20年中取得了重要进展，提升了我们对疾病生物学、肿瘤发生机制以及早期诊断和多方疗法的理解。小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。

肺癌在早期阶段，是很难被检测到的，而且这种癌症也很难治疗。因此，它是世界癌症死亡的主要原因，每年估计有160万人死亡。据估计，2015年中国肺癌发生病数为78.2万人，占新发癌症的20.65%，是我国第一大癌症，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)是最常见的亚型。肺癌最常见的病因是吸烟，占美国和其他吸烟普遍的国家80%以上病例。

在这篇综述中，作者概述了肺癌生物学和治疗方面的最新进展，包括最新的治疗策略，这些策略对晚期NSCLC患者的预后已产生了显著影响。

肺癌生物学

LUAD和LUSC靶向致癌通路的改变

下图总结了在LUAD和LUSC中常见的遗传变异。通路图显示了NSCLC的受体酪氨酸激酶信号、mTOR信号、氧化应激反应、细胞增殖和细胞周期等关键通路成分发生改变的百分比。改变的频率是基于体细胞突变、纯合子缺失、局灶性放大的总和，以及基因表达的显著上调或下调。

LUAD中最常见的突变基因包括KRAS和EGFR，以及抑癌基因TP53、KEAP1、STK11和NF1。

LUSC中的TP53发生突变的比例很高(90%左右)，另一个抑癌基因CDKN2A(编码p16INK4A和p14ARF蛋白)很多情况下因为甲基化修饰(~21%)、失活突变(18%)、外显子切除(4%)或纯合子缺失(29%)而失活。

图为Luad和Lusc靶向致癌通路的变化

过去二十年的治疗进展

在过去的20年中，治疗已经从以细胞毒性治疗为中心发展到以LUAD、LUSC中特定分子亚型为靶点的有效且耐受性更好的治疗方案。

该时间表说明二十年来靶向疗法和免疫疗法在NSCLC治疗中的发展

靶向治疗

突变基因的识别和可靶标性使得研究者可以根据肿瘤的基因分型使个体化治疗成为可能。与未接受靶向治疗的患者相比，基因型靶向治疗提高了患者的生存率。

由美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的最新NSCLC指南2019 V3版表明，与靶向治疗相关的被检测的9个基因包括EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK。

EGFR

EGFR是发现最早、研究最深入的一个靶点。突变类型主要包括单核苷酸变异(SNV)、插入、缺失和拷贝数变化(CNV)。目前耐受EGFR药物中最常见的是EGFR外显子19的缺失和外显子21中的无义突变(L858R)。第一代EGFR-TKIs，包括吉非替尼和厄洛替尼，在EGFR突变患者体内相比与传统的细胞疗法表现出更高的客观缓解率(ORRs)和无进展生存期(PFS)。第一代EGFR-TKIs是一种只针对EGFR的可逆竞争性ATP抑制剂，而第二代抑制剂包括阿法替尼和达克替尼则是一种同样针对HER2和HER4的不可逆抑制剂。与吉非替尼相比，阿法替尼和达克替尼均能改善PFS。与铂类药物相比，阿法替尼对外显子19缺失的患者明显提升了总存活数的平均水平，但对L858R突变患者没有显著提高。

ALK

间变性淋巴瘤激酶(ALK)和EGFR一样属于受体型酪氨酸激酶，NSCLC患者中发生ALK融合约占3-5%。最常见的是EML4-ALK融合，根据断裂位点不同，有21种不同的EML4-ALK融合形式。其中，克唑替尼对EML4外显子13与ALK外显子20的融合反应率和PFS显著高于其他融合类型。第二代ALK-TKI(阿雷替尼，色瑞替尼，brigatinib)，与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI可以穿过血脑屏障，疗效也更好。目前，NCCN指南已推荐阿雷替尼，色瑞替尼，brigatinib用于ALK融合阳性患者的一线治疗方案。

ROS1 

ROS1重排在NSCLC患者中的发生频率为1-2%，常见于年轻非吸烟女性，它在EGFR和ALK阴性患者中的发生率为5%。ROS1重排主要发生在外显子32-36上，在NSCLC中至少有9种不同的融合类型，其中最常见的是CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1。对于ROS1阳性的NSCLC患者，可以采用克唑替尼和色瑞替尼进行治疗。但用克唑替尼治疗ROS1阳性的NSCLC患者也可能产生耐药，尤其是发生中枢神经系统(CNS)转移。常见的耐药突变是ROS1的G2032R和D2033N，当出现这种突变时，可采用卡博替尼和劳拉替尼进行治疗。

免疫治疗

目前，肺癌的肿瘤免疫治疗特指免疫检查点抑制剂。正常情况下人体内的免疫T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而肿瘤细胞非常狡猾，当肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2与免疫T细胞结合后，T细胞将失活无法清除肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂就是通过抑制T细胞表面的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)与肿瘤细胞表面的程序性细胞死亡蛋白受体-1(PD-L1)/程序性细胞死亡蛋白受体-2(PD-L2)结合，重新激活T细胞的肿瘤识别功能，并将其消灭。其核心是重新激活肿瘤患者T细胞的抗肿瘤反应。目前，常见的两种免疫检查点抑制剂是细胞毒性T细胞(CTLA-4)和PD-1/PD-L1。用于肺癌治疗领域的已批准上市的PD-1抑制剂包括nivolumab(纳武单抗)和pembrolizumab(派姆单抗)，PD-L1抑制剂包括atezolizumab，durvalumab和avelumab。

展 望

在过去的20年里，对NSCLC的研究有了巨大的进步，靶向和免疫疗法为合理设计治疗方案提供了新的基础，提高了患者的生存率。长期以来，NSCLC癌转移患者的治疗一直被认为是权宜之计，但是持续的药物开发为越来越多的患者延长生存期带来了希望，并首次提高了癌转移性患者治愈的可能性。此外，包括免疫疗法在内的新治疗方法的使用，可能对早期无法检测到的转移性疾病患者产生更大的影响，治愈患者。

参考文献

Herbst R S , Morgensztern D , Boshoff C . The biology and management of non-small cell lung cancer[J]. Nature, 2018, 553(7689):446-454.

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