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撰文/MarvinP（旅美学者 分子生物学博士）

“美国癌症疫苗研发成功！癌症根除率97%！”这样落睛的标题，你会信吗？

癌症能靠疫苗来控制吗？

目前癌症治疗有五大支柱，分别是手术、放疗、化疗、靶向疗法以及免疫疗法。

手术是切除病变组织，放疗是利用高能量射线来引发癌细胞死亡，化疗是用药剂遏制那些分裂迅速的细胞增殖，靶向疗法是直接调节癌细胞失调的细胞机制，它们都是针对肿瘤本身进行治疗。而近些年出现的免疫疗法则独辟蹊径，通过增强患者的免疫系统机能来清除癌症。

虽然进展喜人，但离完全攻克癌症还有些距离——即使疗效良好，肿瘤无进展甚至消失，患者也难以宽心：癌症转移和复发的可能性，始终是悬在患者头上的达摩克利斯之剑。

这时候人们把眼光转向了癌症疫苗。

与传统疫苗不同，癌症疫苗又分为预防型和治疗型两种——

在时间上区分，预防型疫苗是在患癌之前进行接种，并让接种者不患癌症的疫苗；治疗型则是在已经患癌之后进行“接种”，用于治疗或者防止复发的疫苗。

在治疗机制上区分，预防型的疫苗现在已经有一些，但只针对由病毒引起的癌症。治疗型疫苗则是对每个患者的肿瘤进行采样和分析，再合成个性化的药物，量体裁衣地进行治疗。

那未来能不能通过疫苗来控制癌症，一劳永逸地杜绝患癌可能性呢？

风铃计划作者《肿瘤情报局》将带大家了解，关于这两种类型癌症疫苗的最新进展。

预防型疫苗：针对癌症诱因，而非癌症本源

如果是由病原体引发的癌症，的确可以籍由传统意义上的疫苗来达到有效预防的目的。目前了解较多的是由人乳头瘤病毒（HPV）引发的宫颈癌。

大多数性活跃的人群都会在其一生中感染HPV，不分性别。其中大部分人所感染的HPV会被身体自然清除，不造成严重后果。但未能清除的HPV如果引发持续感染，就可能促进组织癌变。

据估计，99％的宫颈癌都与HPV感染有关，并且，HPV还可以引发肛门癌、生殖器癌和头颈癌等。因此，在初次性接触之前接种HPV疫苗，能有效降低感染HPV的几率。

2011年，卢旺达将预防宫颈癌列为健康优先事项，其后，美国医药公司默克（Merck）决定连续三年免费提供HPV疫苗给该国居民，这些措施有望让卢旺达成为首个消灭由HPV引发的宫颈癌的国家。

2012年一项韩国研究显示，甚至在HPV感染或由此引发的宫颈病变痊愈后，再接种HPV疫苗也可以降低疾病的复发率，预防癌症。

除此之外，由于乙型肝炎病毒（HBV）感染可能引发肝硬化和肝癌，所以针这类疫苗也可以被认为是种癌症疫苗。

但细究起来，HPV和HBV疫苗所预防的，是某种癌症的诱因，而不是癌症本身的根源因素——也即基因异常导致的细胞增殖失控。治疗型疫苗进入研究者的视线之内。

治疗型癌症疫苗的研发之路：道阻且长

治疗型疫苗的关键，在于能不能靶向每个患者特异性肿瘤抗原，并且激发足够的免疫反应来清除癌症。

最开始，治疗型疫苗所选择的目标往往是肿瘤相关抗原（TAA），这是在癌细胞上大量表达，并可能促进癌细胞增殖的蛋白。

但问题在于，正常细胞也会表达这种蛋白，虽然量比较少，但可能导致免疫系统对其耐受，因此不能识别癌细胞，因此，它可能是靶向疗法的好靶点，但不一定能成为癌症疫苗的理想抗原。

即使是通过FDA批准上市，用于治疗前列腺癌的首个肿瘤疫苗Provenge，也因为成本、价格和疗效的问题最后草草收场。

在这种情况下，研究者必须找到新的目标。

随着基因组测序的技术持续进步和成本持续跳水，研究者能够深入检视癌细胞的基因层面变化，新的目标出现了——肿瘤新生抗原也称肿瘤特异性抗原(TSA)，它们是由肿瘤基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞上的蛋白，所以更有可能被免疫系统识别。

如果能对每个患者进行测序找到突变，并通过先进的算法找到有免疫原性的TSA，再将其编辑进免疫细胞中，顺利的话，这种编辑后的免疫细胞能成功将抗原呈递给T细胞，那么有望能指哪打哪，专对癌细胞发力，杀死带有TSA的癌细胞，同时将副作用控制到最低。

寻找这种抗原需要对比肿瘤细胞的基因组和正常细胞的基因组，预测准确才能使后期的疫苗合成有意义。可惜的是，目前对TSA的预测算法准确性尚未过半，还需研究者继续攻坚。

癌症疫苗，盘点那些令人鼓舞的时刻

尽管如此，关于癌症疫苗的研究依然进展迅捷——

2013年，Steven A. Rosenberg团队首先利用外显子技术在肿瘤细胞系上发现了肿瘤新生抗原并证明其免疫原性；

2014年，多家实验室在转移性胆管癌、晚期黑色素瘤等患者身上利用基于TSA的疫苗达到了有效疗效；

2016年12月，在美国癌症研究所（CRI）和帕克研究所（PICI）的发起下，包括MD Anderson Cancer Center、Broad Institute、百时美施贵宝（BMS）、基因泰克 (Genentech) 等三十多家顶级研究机构和医药公司共同成立了“癌症抗原筛查联盟 (Tumor Epitope Selection Alliance）”，旨在共同推进个性化癌症疫苗的研究和应用；

2017年，《自然》杂志同期发表两篇1期临床试验结果，首次报导了利用基于TSA的癌症疫苗治疗黑色素瘤患者的结果，一项研究中，6名患者中有4名在接受癌症疫苗加免疫检查点抑制剂Keytruda的治疗后25个月都未出现肿瘤复发。

今年4月，美国斯坦福大学Ronald Levy实验室通过OX40抗体加免疫刺激剂的办法，在动物模型中成功调动免疫系统杀灭癌细胞，同时也成功地引发媒体狂呼“美国癌症疫苗研发成功！癌症根除率97%”，但毕竟小鼠试验的结果要转化到人类并不是那么容易和直接，不过研究者已经计划招募少量淋巴癌患者进行临床试验。

今年7月底，成立于2015年，主攻癌症疫苗的生物医药公司Neon Therapeutics宣布了一项临床试验的结果，该公司的个性化癌症疫苗NEO-PV-01在早期临床实验中，一箭三雕，延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者的无进展生存期（PFS）。

这款“量身定制”的个体化新抗原疫苗是与施贵宝公司的Opdivo（俗称O药）的免疫检查点抑制剂联合疗法。这一结果，揭示了癌症疫苗这一创新免疫治疗模式的潜力。迄今为止，只有一种FDA批准的用于治疗癌症的疫苗。然而，研究人员继续努力实现疫苗在癌症治疗中发挥不可或缺作用的目标。

美国前副总统拜登挂帅的“癌症登月计划（Cancer Moonshot 2020）”，一个重要组成部分就是开发基于疫苗的癌症疗法，重新审视治疗癌症的思路，利用患者自身的免疫系统，重新训练它来有效杀灭身体的细胞。

治疗癌症，似乎也不再是难于登天。

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主要参考资料

·        An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. Retrieved 08/14/2019, doi： 10.1038/nature22991.

·        Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. Retrieved 08/14/2019, doi： 10.1038/nature23003.

·        Neon Therapeutics’ personal neoantigen vaccine study demonstrates prolonged progression-free survival in advanced or metastatic melanoma, non-small cell lung and bladder cancers. Retrieved 08/14/2019, fromhttps://www.globenewswire.com/news-release/2019/07/15/1882432/0/en/Neon-Therapeutics-Personal-Neoantigen-Vaccine-Study-Demonstrates-Prolonged-Progression-Free-Survival-in-Advanced-or-Metastatic-Melanoma-Non-Small-Cell-Lung-and-Bladder-Cancers.html

·        Tumor Neoantigen Selection Alliance. Retrieved 08/14/2019, fromhttps://www.parkerici.org/research_project/tumor-neoantigen-selection-alliance/