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撰文/子非鱼（上海某肿瘤医院 医生）
肿瘤复发转移一直是癌症治疗的不解之谜。现在，肿瘤转移复发的秘密似乎被科学家们捕捉到了。
2019年8月28日，《自然》杂志报道了一项引人注目的科研成果。在这项研究中，科学家们开发了一套全新的体内标记系统，可以将肿瘤转移灶里的癌细胞和相邻的正常细胞分区开来；他们同时利用这套全新的技术，研究了乳腺癌肺转移的奥秘。
这项科学研究，由英国弗朗西斯.克里克研究所的Ilaria Malanchi教授和剑桥大学生理学系的Joo-Hyeon Lee教授，联合主持。该研究所位于英国伦敦的、以诺贝尔奖得主的名字命名、有数位诺贝尔奖获得者领导的生物医学研究所，是整个欧洲规模最大的王牌研究所。
癌细胞的“致命转移”
这套创新性的体内标记系统，说起来也不复杂，最重要的一步，就是往研究用的癌细胞里打进去一种会发荧光的特殊蛋白。这种蛋白神奇之处在于——当癌细胞与其他正常细胞亲密接触的时候，这些特殊的会发荧光的蛋白质，就能从癌细胞里跑到正常细胞里，然后放在显微镜下观察。进而分离纯与癌细胞“勾肩搭背”的正常细胞。
通俗地讲，就是悄悄在小偷的手上涂上特殊的颜料；半夜里，小偷去和潜伏在主人家里的“内奸”接应的时候，他们一握手，小偷手上的颜料就会沾染到“内奸”手上；第二天天亮，主人让家里所有的仆人把手伸出来检查，那些沾染了特殊颜料的“内奸”就一览无余了。
Ilaria Malanchi教授和Joo-Hyeon Lee教授，利用他们发明的这套体内原位标记系统，深入研究了乳腺癌肺转移的规律。
他们发现肺里和乳腺癌有亲密接触的正常细胞，是一群具有干细胞特征的2型肺泡上皮细胞，这些细胞相比于普通的肺泡上皮细胞拥有更快的增殖速率，同时具有分化成多种其他类型肺上皮细胞的潜能。
但其实肿瘤为了迁徙和转移，会首先对自己进行改造；还会通过分泌外泌体等物质，提前对它将要定居的远处器官进行驯化和策反，在转移过程中甚至“装死”躲追杀……这么多招数，只是肿瘤转移过程中的冰山一角罢了。接下来风铃计划作者《肿瘤情报局》将带读者窥探癌细胞转移的三大招数——
招数一：自身改造
癌细胞要从原发灶出发，通过血管或者淋巴管，到达一个全新的地方，在那里重新定居，然后繁衍壮大，形成肉眼可见的转移灶，其间需克服的关卡和险阻数不胜数，比如——
1）从原发灶脱落下来的癌细胞，要想进入最近的血管和淋巴管，它们需要翻越隔离墙、需要偷渡、需要伪装；
2）进入到血管或淋巴管内的癌细胞，在血液或淋巴液里“随波逐流”的时候，周围充满了追杀它们的免疫细胞；
3）好不容易，找到一个机会从血管和淋巴管里爬出来，到达一个陌生的新的组织或器官，那里的生长环境可能并不适合癌细胞；
4）即使勉强在一个新的组织器官里安营扎寨，周围都是充满敌意的人体正常细胞，要从这些土著手里抢夺地盘并且发展壮大自己，癌细胞不仅需要斗智斗勇，还需要代代相传的“远见卓识”。
这可不是一场说走就走的旅行，肿瘤转移的第一步，是对癌细胞自身进行诸多的改造，其中最重要的一个环节——把原来长的有模有样、具有一定功能特征、手拉手相互连成片、彼此有明确边界、多数时候各司其职固定不变的癌细胞，变身成为具有干细胞特性、形态多变、四处游走的癌细胞。
学术界称之为“上皮间质转化”。下面这个示意图就展示了癌细胞从原来的上皮样细胞逐步转化为间质样细胞的大致过程。
招数二：远程驯化
假如人类真要未来定居到月球上，在人类正式坐上太空飞船赶往月球之前，必须通过发射探测器、空间站、无人机等一系列装备，先把月球进行脱胎换骨的改造，让月球的气温、大气、水、土壤都适合人类生存，最好先派机器人上去，在月球上多造一些豪华海景房、江景房，等人类一到月球上，就可以舒舒服服地生活。
这在目前的科技水平上看，还是一个白日梦——但是，癌细胞却早就学会了类似的原理；在癌细胞尚未真正开始搬家之前，先通过释放各种信号分子、囊泡结构等物质，对远处的未来家园进行改造和驯化。
早在2012年6月，美国康奈尔大学的David C. Lyden教授和美国纽约斯隆-凯特琳癌症中心的Jacqueline Bromberg副教授，就在《自然医学》杂志上发表了一篇影响深远的学术论文。他们发现：恶性黑色素瘤细胞，可以通过合成和分泌一种叫做外泌体的囊泡，这种囊泡里包裹着很多与癌症发生发展相关的蛋白质和核酸，这些囊泡在癌细胞迁徙之前就已经通过血液到达了全身四处的骨头。
当这些囊泡抵达骨骼的时候，囊泡里包裹的蛋白质和核酸就会释放出来，钻到骨头里的正常细胞中去，把这些骨头里的正常细胞，尤其是那些具有干细胞特征的造骨祖细胞里，将这些未来将演变为各种各样的骨组织的祖先细胞进行改造和策反，让病人的骨组织“从根子上就坏了”。
这些已经被癌细胞所改造、所策反、所驯化的骨细胞，不仅不会对抗癌细胞，而且会为癌细胞的到来提前准备好养料和适合癌细胞生长的微环境。
下面这张示意图展示了乳腺癌细胞通过分泌外泌体，外泌体经过血液循环到达肺、肝等器官，提前对这些原本正常的组织和器官进行改造的大致过程：
招数三：“装死”躲追杀
癌细胞从原发灶到转移部位，不管是在血液里漂流，还是刚刚抵达原发的“新家”，一路上都被周围的陌生的正常细胞以及充满杀机的免疫细胞所围绕，随时都可能爆发冲突，甚至血战。
因此，癌细胞为了躲避免疫系统的追杀，为了和远处器官里的其他正常细胞抢地盘，必然经历了数不胜数的斗智斗勇。现在大家已经熟知的，癌细胞通过表达PD-L1、LAG-3、TIM-3等盾牌，从而麻痹追杀的淋巴细胞，就是这其中众多的防身手段之一。
在癌细胞发明出来的、躲避追杀的众多方式和方法中，有一种令人啼笑皆非的“笨方法”，那就是休眠，或者更通俗的讲，就是“装死”。
当癌细胞到达一个新的组织和器官，发现那里的环境非常恶劣，四处都是追杀它的免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等），而且那个器官里的“土著”也虎视眈眈地望着这个妄图来抢地盘的不速之客，它觉得自己暂时还没有能力硬碰硬，那么这个时候为了保存有生力量，“留得青山在，不愁没柴烧”，癌细胞会当机立断启动休眠程序，暂时先装死，等未来时机成熟（比如随着原发灶逐渐长大，迁徙过来的同伙越来越多；或者，随着病人身体越来越虚弱，免疫系统的杀伤力不断降低等），再重整旗鼓、大干一场。
综上所述，肿瘤转移是一个非常复杂的过程，目前世界各国的肿瘤学家正在紧锣密鼓地研究其中相关的分子机制以及可能的治疗手段。
但令人稍感安慰的事，近年来随着各国加大对生命科学和医学领域的研究投入，类似的高水平研究不断涌现。仅在2019年8月，一个月的时间里与肿瘤转移原理相关的原创高文平学术论文，就有300多篇，其中包括十几篇具有划时代意义的顶尖学术论文。
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