导读

我国科学家首次鉴定出人源的间充质干细胞中存在“年轻因子”多梳蛋白4（CBX4），并对其功能进行了验证，相关研究成果于3月26日发表在《细胞报道》上。

细胞衰老和干细胞耗竭作为机体衰老的重要标志，是导致老年疾病发生发展的重要因素。骨关节炎是一种常见的衰老相关疾病，其发病率随年龄增长而逐渐增加——伴随着衰老，关节内的多种细胞，如软骨细胞、滑膜细胞、间充质干细胞等均发生细胞衰老及功能退化。其中 ，间充质干细胞的衰老被认为是骨关节炎发病的重要诱因之一。 因此，研究干细胞衰老的机制并寻找应对策略，对于骨关节炎的治疗具有重大意义。

中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组合作4年， 最终找到间充质干细胞的“年轻化”因子。

刘光慧表示，“细胞衰老不仅同骨关节炎（一种衰老相关疾病）密切相关，还与其他衰老相关疾病（如动脉粥样硬化，肺纤维化，肝纤维化，骨质疏松，神经退行性疾病）有关联， 干细胞年轻化因子的发现可能为衰老相关疾病的防治提供崭新的思路。

维持干细胞年轻态的“开关”

年轻、年老的间充质干细胞究竟有何不同？ 研究团队对两者的基因表达水平进行检测和对比。 刘光慧提到，“实验室经过系统的筛选，目前鉴定出至少5个可维持人间充质干细胞年轻态的单蛋白因子，CBX4是其中之一。 ”

CBX4是PRC1（Polycomb repressive complex 1）蛋白复合物的组分之一，作为转录抑制因子，其在机体发育和细胞分化过程中发挥表观调控作用。在该研究中，研究团队称， CBX4是维持人间充质干细胞年轻态的重要分子“开关”。

研究团队发现，在衰老的人间充质干细胞中，CBX4表达量显著下调。

为了揭示CBX4随衰老而下调的生物学意义，研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术靶向敲除CBX4。和预期相符的是， CBX4缺失可导致人间充质干细胞加速衰老。

研究团队同时证实，将CBX4的基因编码序列克隆到慢病毒载体（lentivirus vector）中，随后导入到衰老的人类间充质干细胞中，过表达CBX4可延缓人间充质干细胞的衰老，使得细胞恢复具有快速生长活力的“年轻态”。

源自人类免疫缺陷病毒（HIV-1）的慢病毒载体可以在体内和体外介导分裂和非分裂细胞的有效转导和稳定表达，目前已成为哺乳动物细胞中基因传递的主要工具。 慢病毒载体也已被应用于人类疾病的基因治疗实践中。

CBX4维持核仁异染色质稳态，

抵御细胞衰老及骨关节炎。

刘光慧表示，“在基础理论方面，（我们的）研究支持了细胞的衰老进程可以被延缓，甚至逆转，这为衰老相关疾病的预防和治疗提供了理论依据。 ”

小鼠实验疗效明显

研究团队还进行了初步的动物实验。

据刘光慧介绍，研究团队利用前交叉韧带切断的手术诱导小鼠发生骨关节炎，建立小鼠模型，手术后一周注射编码CBX4的慢病毒载体。

病毒载体的注射部位为骨关节腔，手术后8周，检测关节损伤和恢复情况。研究团队发现，编码CBX4慢病毒载体处理组可以显著增加关节局部的骨密度，抑制韧带切断造成的关节软骨的损伤。此外， 治疗组关节软骨的衰老标记物显著降低 。

论文提到，该研究从概念上证明了通过基因导入干细胞‘年轻因子’治疗骨关节炎的可行性，为衰老相关疾病的干预提供了全新的解决方案，在老年医学和再生医学中具有广阔的应用前景。

GLCF·关节定向修复

采用国际先进技术在体外将间充质C靶向诱导分化成软骨再生C，并将优质的软骨再生C注入关节腔内，软骨再生C经不断复制、分化、分泌生长因子、细胞因子、促进细胞生长和软骨组织再生，从而达到修复再生软骨，预防和治疗骨关节，实现骨关节健康。