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撰文/一节生姜 （宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授）
2019年9月13日，医药界发生了一个“9.13”事件：美国FDA发布了一则声明，温馨提示大家要特别注意使用抗胃酸药物雷尼替丁，因为有的样品里检测出了致癌物NDMA。
上述声明发表之后的两个星期之内，FDA又宣布召回市面上正在销售的有问题的雷尼替丁，所涉及的产品包括 Sandoz公司十四个批次的处方药以及Apotex公司的非处方药。后者贴有一些美国连锁药店的标签，之前可以在美国的药房和超市任性购买。
美国CVS连锁药店里，雷尼替丁已被下架，最上层的商品柜是原来放置雷尼替丁的位置，如今空空如也。药店也贴出了通知，提醒顾客使用替代的药品。
这个事情到底有多严重？之前吃过雷尼替丁的人，会不会得癌？
雷尼替丁是个什么药？
雷尼替丁（ranitidine）是一个抗胃酸药物的普通药名，这个药有一个比较著名的品牌，叫Zantac，国内翻译成“善胃得”。从功能上看，雷尼替丁是一种H2受体拮抗剂，通过阻止组胺和H2受体结合来抑制胃酸的分泌。在临床上，这种药用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌过多的疾病。
胃酸本来是为了消化食物的，但如果过剩，则会对胃黏膜甚至食管粘膜造成损伤，导致胃病，甚至增加得癌症的风险。
食物、饮料都会刺激胃酸的分泌，如果饮食不规律或者不合理，都会造成胃酸过剩。现代人的生活太没有规律，很多人为了工作有时废寝忘食，有时又暴饮暴食，所以现代人的胃其实很不开心，胃病是现代社会的一个常见病。
感觉胃病可以用来做奋斗的指标，人生有多奋斗，胃病就几多愁。
雷尼替丁在上个世纪80年代获得批准上市，早已过了药物的专利期。随着仿制药的大量出现，其价格非常亲民，每个片剂的价格在美国也就几美分。同时，经过市场的长期考验，雷尼替丁也一直被认为是一个安全的药物。
物美价廉，安全性又好，这些特点让雷尼替丁深受广大“胃酸过多”的民众们喜爱。该药物也列入了世界卫生组织“必需药品”的名单。
“胃酸过多谁负责？大家都用善胃得！”
但是，事情现在出现了反转。雷尼替丁中出现了致癌物，抗胃酸用过它的患者，心里都会在嘀咕：会不会因此得癌症呢？
雷尼替丁里的致癌物NDMA，到底有多少？
NDMA（N-nitrosodimethylamine，N-亚硝基二甲胺）属于亚硝胺。根据世界卫生组织的致癌物分类标准，NDMA属于2A类致癌物，即“很有可能致癌”。这类物质的致癌性有充分的动物实验证据。
但是，NDMA并不是雷尼替丁的活性成分，而是在生产过程中带入的微量杂质。
既然是微量杂质，比例就不会太高。但是，网络上一些文章说，NDMA超标2万6千倍！FDA允许的每日安全剂量是96纳克（约0.1微克），按照这个比例推算，一片150毫克的雷尼替丁，所含的NDMA就大约有2.5毫克 （6）。
这听上去非常恐怖，但是可信度非常低！
为什么呢？如果150毫克的药物里含有2.5毫克杂质，杂质比例就超过了1.6%，这绝对不可能通过现代制药的标准，成为正式的药物，甚至连原料药的标准都达不到。如果美国出现这样的药物，那是属于严重的伪劣产品， 相关药企都要倒闭了。
需要指出的是，提到“超标2万6千倍”的文章，大多与对雷尼替丁生产商提出的集体诉讼有关，所以有片面解读检查结果、使劲夸大危害的嫌疑(7)。
FDA说雷尼替丁里有NDMA，那肯定就有这杂质，但是杂质比例有多少，尚未提供官方数据，但应该不会是1.6%。10月2日，在一份对雷尼替丁事件的调查情况进展的通告里，FDA 公布了检查雷尼替丁中NDMA含量的正确方法：LC-HRMS （液相色谱-高分辨率质谱）(8)。在此公告里，FDA提到此前第三方检测机构使用了一个有高温过程的检测方法，结果导致雷尼替丁降级产生NDMA，因此虚高的结果并不可靠！
所以，可以断定那所谓的“超标2万6千倍”，来自于一个错误的检测方法，药物里本来没有那么多NDMA，但是因为操作不当，就检查出那么一个不可思议的超标结果。
虽然没有超标那么多，但是肯定还是超标了，具体数据，相信FDA随后应该会公布。
雷尼替丁并不是第一个发现有NDMA的药物
其实在2018年，FDA就通报过一些降压药里NDMA超标的问题。此后，各国药监机构纷纷发布公告，召回有问题的药物。
所召回的药物涉及缬沙坦、洛沙坦和厄贝沙坦，它们都属于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。
有数据显示，我国成人中高血压的发病率为23%，患病人数为2.45亿，其中有大约40%的人在进行治疗[1]。而且一旦使用降压药，就需要长期使用。因此，降压药中出现致癌物NDMA，这问题比抗酸药更严重。
当然，降压药中的NDMA也同样是杂质。
按照FDA的标准，NDMA每天的最大摄入限量为0.096 μg。 如果达到这个剂量，每10万人中就会有一人因此患癌。这是十万分之一的概率。
在查出问题的降压药批次中，NDMA的最高含量为每片20微克。如果每天吃一片这种降压药，NDMA摄入就是安全剂量上限的200倍。根据推算，如果有8000个患者连续四年服用这批有问题的降压药，那有一人会因此得癌 (9)。
所以，因为服用了这些有问题的药物而患癌，还属于小概率事件，概率大约是八千分之一。对这事的正确理解，是这些致癌物增加了患癌的风险，至于增加多少，要看 NDMA到底超标多少，服用的时间有多长。
所以，降压药、胃药中出现致癌物，确实是个事，需要解决，但是消费者完全没有必要因曾经服用过就惴惴不安，感觉揣上了一颗“定时炸弹”，担心随时可能会“暴雷”。
致癌物不只存在于药物的杂质里
在降压药里，除了NDMA，也发现有另外一种亚硝胺致癌物NDEA（N-亚硝基二乙胺）。同样是杂质，也同样是微量存在。
国内生产降压药原料药的华海药业，是第一家发现这个问题的企业。作为原料药厂家，华海只是提供产品给下游的药企，以制备正式的药品。在收到客户关于NDMA超标的反馈之后，华海药业进行了核查，并主动向FDA通报了这个问题。
根据华海的解释，NDMA应该来自合成过程中的一个化学反应步骤。
但是NDMA不只存在于化学合成药物的生产过程中。
如果你周围的人在吸烟，那空气中就有NDMA。有研究发现，在一个空气流通不畅的环境里，如果有人在吸烟，那空气中的NDMA含量可达0.07纳克/升[2]。这听上去不多，但是一个人平均每天要呼吸1.1万升空气，如果生活环境中都是二手烟，那每天吸进去的NDMA就快达到安全剂量的上限了。
在饮用水中，也有微量的NDMA。用于消毒的次氯酸，在杀死细菌之后，就会产生NDMA[3]，所以即便是没有被污染的水源，也会有0.001～0.01微克/升。如果水源被工业废水或杀虫剂污染，NDMA含量就会飙升。在2008至2010年之间，美国明尼苏达州对饮用水进行了检查，发现NDMA含量为0.08微克/升。每天喝两升这样的水，NDMA就已经超标了。
在食物中，也会有NDMA。NDMA容易超标的食物和饮料，包括啤酒、咸鱼、腌制的肉类食品。
有一个研究检查了514份德国啤酒样品，其中212份样品检出NDMA，比例达41％[4]。这些啤酒，每天只要喝半斤，NDMA就会超标。
一份对中国的咸鱼样品的调查发现，所有检测的样品，都能查出NDMA，含量为4～2050 微克/公斤[5]。这样的咸鱼，每天吃半两就能让NDMA超标。
在以前没有冰箱的时代，为了保存食物、减缓微生物所导致的食物变质，传统上会使用硝酸盐和亚硝酸盐。在人体内，硝酸盐、亚硝酸盐与蛋白质进行化学反应，就会产生NDMA等亚硝胺。如今亚硝酸盐的使用已经大大减少，但是在加工肉类（如火腿，培根，香肠和热狗等）食品中还是会出现。
所以，像NDMA这样的致癌物，其实很难完全避免的，污染物也很容易出现。但并不能因为无法完全避免，就自暴自弃，干脆不再避免。
如何应对环境和食物中的NDMA？
FDA对有污染的药品进行召回，这是一个正确的方向。但是，不能因为药品中可能会出现这样的问题，就对药品产生恐惧，该吃降压药不敢吃，该吃胃药也不敢吃，死扛。
正如不能因为用来消毒的次氯酸会产生NDMA，就停止对自来水消毒。那样等于因噎废食，让人类倒退回几百年前卫生条件不好的年代。如果这样做了，癌症发病率倒是有可能减少，但是会将平均寿命大大降低，导致很多人根本坚持不到癌症高发的年龄。
所以，该吃药还是要吃。不过，因为类似的药物比较多，可以有选择地吃。比如说雷尼替丁下架了，如果有需要，可以使用其他的抗酸剂。
当然，吃药并不是解决问题的理想办法，即便没有这些或者其他的致癌物污染，药物多少都会有一些副作用。最好的办法，就是避免出现需要使用药物的局面，防病于未然。比如注意有规律地饮食，避免暴饮暴食，这样可以减少胃酸过多的发生。同时，控制饮食、注重锻炼，也可以减少高血压的发病率。
要预防疾病的发生，选择一个健康的生活方式非常关键。一个人如果每天吸烟、吃咸鱼，罹患癌症的风险就会比较高，如果自己不做出改变，FDA再怎么严查污染NDMA污染物，患癌风险也降不下来。
为健康保驾护航，不能只靠FDA努力，自己也得奋斗。
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。）
参考文献：
1. Wang, Z., et al., Status of Hypertension in China: Results From the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation, 2018. 137(22): p. 2344-2356.
2. Stehlik, G., O. Richter, and H. Altmann, Concentration of dimethylnitrosamine in the air of smoke-filled rooms. Ecotoxicol Environ Saf, 1982. 6(6): p. 495-500.
3. Richardson, S.D., Disinfection by-products and other emerging contaminants in drinking water. TrAC Trends in Analytical Chemistry, 2003. 22(10): p. 666-684.
4. Frommberger, R., N-nitrosodimethylamine in German beer. Food and Chemical Toxicology, 1989. 27(1): p. 27-29.
5. Zou, X.N., S.H. Lu, and B. Liu, Volatile N-nitrosamines and their precursors in chinese salted fish—a possible etological factor for NPC in China. International Journal of Cancer, 1994. 59(2): p. 155-158.
6. https://www.biospace.com/article/national-class-action-lawsuit-accuses-sanofi-of-concealing-zantac-cancer-risk/
7. https://www.hbsslaw.com/cases/zantac-ranitidine-antacid-drug
8. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-zantac-ranitidine
9. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-analysis-valsartan-products
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