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文/张洪涛 （宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系 副教授）

2019年11月2日，国家药品监督管理局公布，有条件批准甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请，用于治疗轻度、中度老年痴呆（学名阿尔兹海默症)。这款药物做为20年来惟一一款经过批准上市的新药，瞬间引发各界的质疑甚至抨击。

长期以来，老年痴呆症就是新药研发的坟场，绝大多数努力都以失败告终。有人说，投资做老年痴呆药物，需要抱有一个正确的心态：做公益！也就是是说，不要期望有什么投资上的回报。

从数据上看，全球治疗老年痴呆的研发药物，只有1%能最终成功完成临床试验，获得批准上市。

目前获得美国FDA批准用于帮助老年痴呆患者的药物有两类：胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀；NMDA受体拮抗剂只有“美金刚”这一款药。这些都是2015年之前获批的药物，最近几年来，都是临床失败的消息。

2018年1月，武田制药宣布吡格列酮的3期临床试验失败；辉瑞宣布放弃老年痴呆病领域的药物研发；曾被看作是最有希望的丹麦灵北制药（ Lundbeck）的idalopirdine，在临床试验中未能阻止轻度及中度老年痴呆患者的认知能力下降；

2018年2月，默沙东宣布停止Verubecestat的临床试验；

2018年6月，礼来与阿斯利康联合开发的lanabecestat止步于3期临床；

2019年1月，罗氏宣布Crenezumab在3期临床中失败；

唯一的希望，是Biogen 于10月22日宣布，将提交 aducanumab的上市申请。之前 做临床试验时，Biogen看到结果不佳，感觉山穷水尽，早早结束了试验；如今出现峰回路转，是因为收集到更多数据，经过分析认为高剂量的治疗组有逆转疾病进展的可能。

但是，在一个国际巨无霸药企纷纷折戟沉沙的领域，如今竟然有一个新药在中国做成功了！

中国的新药研发在国际上不但达不到领先水平，一直以来连做仿制药都有问题。“九期一” 突然获得中国批准，却并未获得国际上的批准认可，自然会引起疑问。

其实“九期一”获得的是有条件批准，这是新药审批部门为了加快新药尽快进入市场流通、治病救人的一个举措。中国有这种政策，美国也有同样的政策。由于这只是一个暂时性的批准，之后需要进行更多的研究，提交更多的证据，批准才能转正。

对于“有条件批准”的药物，有质疑是正常的。当然，即便是对于一些获得正式批准的药物，也会有人质疑。

这款药物为何没有达到美国FDA的试验与审批标准？

目前国内外，尤其是国外学者对于“九期一”的质疑，主要针对如下两个方面：

1. 考察的治疗周期太短，临床试验的治疗周期是 36周；而在国际上，美国FDA要求考察36个月。同时，到底什么药的指标更能反应治疗效果，也存在争议。

2. 治疗组的效果不够明显。如果不是对照组情况突然恶化，治疗组的效果根本显示不出来。这些算是合理的质疑，但是不能因此否定“九期一”获得批准的合理性。比如，从时间长度来说，36个月是36周的四倍，临床试验从36周延长为36个月，烧钱至少要多花3倍，即便药企有足够的钱来完成试验，药价可能因此需要提高3倍 。美国可以提高3倍药价，但中国不见得可以。

不仅是临床试验的周期要长，国际上类似的药物，都需要进行两个三期临床试验，需要在两个试验中确定临床效果，而“九期一”在中国获批，只是根据一个三期临床的结果。这个批准是否太仓促了？

但是，做周期更长、更多的临床试验，不只是增加研发成本，影响未来的药价，还会让一个药物迟迟不能服务于患者。假设一个药物只是对轻度病症患者有效，等到药物做完几个长期的临床试验再获批，那很多患者病情已经加重了，失去了用药的可能性。

对于疗效指标，“九期一”使用的是ADAS-Cog量表。国外的类似临床试验，一般会抽取脑脊液，检查生物标志物。但是，患者虽然有老年痴呆的症状，家属却没有“痴呆”，绝大多数中国患者和家属因为担心抽取脑脊液可能带来的创伤，都不愿意进行脑脊液的检测。

至于对照组患者病情在临床试验的后期突然恶化，这也是可能出现的。没有任何临床试验要求对照组不能病情恶化。临床试验的目的，只是为了检验试验药物的治疗效果。从某种意义上来说，对照组情况恶化得越厉害，正好能显示出治疗组的效果更好。

新药并不是神药

“九期一”从开始研发到获得批准，用了22年，可以说是“九九（久久）期待，一朝获批”。 但是从临床试验的结果来看，这久久期待的药，并不是一个神药。

首先，“九期一”的适应症是轻度、中度的患者。如果是重度患者，情况非常严重了，并不适合使用这个药。其次，“九期一”的治疗效果只是延缓病情的进展，即便是轻度患者，也不能完全逆转病情。 ADAS全称是阿尔茨海默症评定量表 ，分为ADAS-Cog（认知部分） 和 ADAS-Ncog（非认知部分）。“九期一”使用的是 ADAS-Cog12，评分范围为0～80，评分越高，老年痴呆病情程度越严重。在一般未经治疗的情况下，患者半年 ADAS 分数自然上升 4 分。

在“九期一”的临床试验中，即便是对照组患者，ADAS-Cog12评分在前24周都有所下降，下降程度为－1.42～－1.70，而“九期一”治疗后，在这段时间的评分下降为－2.04 ～－2.32。从数据上看，该临床试验的患者病情确实比较轻，所以安慰剂治疗也出现一定的缓解，“九期一”的效果虽然比安慰剂好，但是对ADAS-Cog12评分改变的区别不大，只有0.6分左右。只有在治疗36周后的评估，由于对照组患者病情恶化，ADAS-Cog12回到基线附近，“九期一”治疗组才显示出2.54分的差距。

虽然2.54分的差距在统计分析中让“九期一”显示出明显的优势，但是对于一个患者来说，2.54分是否代表病症有实质性的改善呢？这其实也是“九期一”受到质疑的原因之一。

对另外一个叫做CIBIC＋的量化指标的比较发现，不管是接受“九期一”还是安慰剂治疗，有一小部分患者的病情都能有中等程度改善，安慰剂组的比例是2.9%，而“九期一”治疗组是5.4%。“九期一”组虽然多一点，但是两组没有显著区别。 所以，即便有了“九期一”这个药，治疗效果也是很有限的，也不是说以后不用担心得这个病了。最好不生病，便可不吃药。

需要什么数据，新药才能转正？

前面说到药监局给予“九期一”的是有条件批准，这个条件就是在未来几年里，药企需要提供两个数据：一是药理机制方面的研究结果，二是药物的长期性、有效性数据。对于药物的作用机制，“九期一”研究团队已经于今年9月在《细胞研究》发表了一篇文章。 这篇论文显示，在老年痴呆症的进程中，肠道菌群失衡可以导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，从而诱导促炎性免疫细胞（Th1细胞）的分化和增殖，并促进其脑内侵润，而入脑的Th1细胞则会导致神经炎症的发生，导致老年痴呆症的进展。 同时，该团队发现“九期一”可以重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症。

但是，肠道菌群理论提供的只是一种可能性，并不是公认的老年痴呆症致病因素。有很多益生菌保健品，都是喊着调节肠道菌的口号，都想治疗各种疾病，但是却没有证据说明调节的是哪种肠道菌，也没有坐实治疗效果。正因为“肠道菌”市场很混乱，“九期一”的这种可能性给很多人带来了保健品的感觉。 但是相对来说，药物的机制并不是最重要的问题，药物的有效性和安全性才是。

“九期一”需要终生服用吗？

作为一种治疗的可能性，消费者更关心的是“九期一”到底应该服用多久？

从之前的临床结果上看，只服用24周是不够的，因为在轻、中度患者中，“九期一”在这样短期的时间里，对于ADAS-Cog12评分的改善只是稍稍比安慰剂好一点点。临床试验的结果显示服药36周 的效果比较明显，但是很显然，给患者的处方，绝对不会只开36周。36周之后，多久是太久呢？是不是“久久服用，期望一生”呢？

很多获得正式批准的抗癌药物，不但不能治愈癌症，对于晚期患者来说，也只能延长几个月的生命。但是癌症患者不需要一直使用这样的药物，往往在病情进展之后，就停用药物，或者改用其他的药物。

但是老年痴呆患者不一样，尤其是对于只是早中期的患者，余生太长，病情本身的进展是一个缓慢的过程。在病情有所进展之后，是否还需要服药？停药之后病情进展是否会加速？

是否要慢慢地服用“九期一”度过余生呢？

根据新闻报道，“九期一”目前每个月的药价定为1500元。作为一个药物，这个价格并不离谱。但是，如果搞不清楚到底要吃多久，那就可能有点离谱了。

对于这些问题，目前没有答案。“九期一”需要通过更多的临床研究，才能回答这些问题。研发、申报“九期一”的公司，也表示会在全球开展3期临床试验，验证“九期一”的疗效。

只有数据，才是对质疑的最好回答。希望在有限的时间内，“九期一”能提供答案。也希望长期的临床试验数据里， “九期一”能显示出比目前的最好的药物（美金刚）的优势，而不只是对安慰剂的优势。

患者是否应该服用“九期一”？

既然“九期一”存在很多疑问，患者是否应该等更多的临床结果出来之后再吃药呢？很多事情可以等，但是病情不能等。虽然“九期一”的治疗效果可能有限，但毕竟它也是正规的临床试验，受到严格的监管，“九期一”的效果也至少要比保健品和安慰剂强。

如果把钱先攒着，等“九期一”获得国际上认可以后再花钱，这样行不行呢？这个问题没有标准答案。不管如何选择，希望对这样一个风险有所了解：如果病情进展了，不再是轻度、中度病症，就失去服用“九期一”的意义了。

所以，该出手时要出手！

中国正在处于转型期，对于中国比较薄弱的新药研究，不可能一步就与国际接轨。治疗老年痴呆的特效药，连国外药企都无法制造出来，也不可能期望中国的药企能谱写西游记，让孙悟空从石头肚子里蹦出来。

所以，对于中国药企获得的进步，必须给予鼓励和掌声，而不是用放大镜盯着过去的历史和局限。中国有句古话：英雄莫问出处！即便是国外的大药企，也都有过去，也是一步一步从过去走到今天的。

当然了，有一点还是很清楚的：老年痴呆症还是缺少一个有效的药物。相信中外的药企，还是会继续努力研发出新药。而像“九期一”这样一个新药获得批准，不但是给患者带来了希望，也给制药企业带来了希望。