百济神州泽布替尼Vs伊布替尼未达主要终点，疗效与安全性仍初现优势

自11月15日首次获美国FDA加速审批用于治疗成年套细胞淋巴瘤（MCL）以来，百济神州首款自主研发的上市产品——泽布替尼一直备受关注。

2019年12月16日，百济神州公布了其BTK抑制剂Brukinsa（泽布替尼）对比强生/艾伯维的首创BTK抑制剂亿珂（伊布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的III期ASPEN研究结果。

尽管该试验在主要终点——完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）率上，泽布替尼的治疗优势 未能 达到有统计学意义的优效性，但作为首个两种BTK抑制剂之间的随机对照试验，泽布替尼组取得了 更高的VGPR率 ，同时在安全性和耐受性上也有明显改善。

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种恶性浆细胞病，B细胞分泌过多的IgM型M蛋白。临床表现包括高黏滞血症、出血、反复感染和全身淋巴结肿大。

ASPEN研究是一项在欧洲、澳大利亚和美国的61个中心进行的针对229名WM患者的随机III期临床试验。该研究包括两个队列:

◆ 随机队列（队列1）：入组了201名携带MYD88基因突变的患者

◆ 非随机队列（队列2）：入组了28例携带MYD88野生基因型（MYD88WT）患者，

两个队列在历史研究中都接受过伊布替尼治疗但疗效不佳。

随机的队列1在泽布替尼试验臂中入组了102例患者，其中83例为复发或难治性（R/R）患者、19例为初治（TN）患者；在伊布替尼试验臂中入组了99例患者，其中81例为R/R患者、18例为TN患者。

入组泽布替尼试验臂的患者接受了剂量为每次160毫克、每日两次（BID）的泽布替尼治疗；入组伊布替尼试验臂的患者接受了剂量为每次420毫克、每日一次（QD）的伊布替尼治疗。

截至数据截点2019年8月31日，在中位随访时间为19.4个月的情况下，III期ASPEN研究队列1的结果如下：

▲III期ASPEN研究队列1结果

注 R/R=复发或难治性

在R/R患者中，经独立评审委员会（IRC）评估的VGPR率在泽布替尼试验臂中为28.9%，在伊布替尼试验臂中为19.8%，两个试验臂中均无患者达到CR；组间差异未能达到统计显著性（双边检验p值=0.1160）。

在所有患者中，经IRC评估的VGPR率在泽布替尼试验臂中为28.4%，在伊布替尼试验臂中为19.2%，两个试验臂中均无患者达到CR；组间差异未能达到统计显著性（双边检验描述p值=0.0921）。

在R/R患者中，经IRC评估的主要缓解率（MRR；部分缓解或更好）在泽布替尼试验臂中为78.3%，在伊布替尼试验臂中为80.2%；在所有患者中，MRR在泽布替尼试验臂为77.5%，在伊布替尼试验臂中为77.8%。

尽管试验的主要目的并非检测无进展生存期（PFS）具有统计显著性改善，而且PFS随访数据时间较短，但泽布替尼早期的PFS和总生存期（OS）数据与泽布替尼试验臂中较高的VGPR率相符。

* 泽布替尼安全性与耐受性初现优势

▲泽布替尼与伊布替尼安全性与耐受性比较

注 AE=不良事件

诺华DP2拮抗剂fevipiprant两项哮喘III期研究折戟

本周一（美国时间12月16日），瑞士制药巨头诺华宣布，由于其研究性DP2受体拮抗剂fevipiprant(QAW039)在两项III期LUSTER-1和 LUSTER-2研究中纷纷折戟，决定放弃进一步开发fevipiprant治疗哮喘的潜力。

这一挫折意味着，安进、阿斯利康和诺华目前都已经瞄准了DP2靶点，但都没有成功。

这让人不禁怀疑，Gossamer Bio公司在明年发布DP2拮抗剂GB001的数据时是否能表现得更好。

今年10月，在两项针对控制不良的中度哮喘患者的III期ZEAL-1和 ZEAL-2研究中，fevipiplant未能显著改善肺功能——一秒用力呼气容积（FEV1）。

这一打击使得诺华希望通过两项针对中重度哮喘恶化患者的III期LUSTER-1和 LUSTER-2研究来获得积极结果。

现在，诺华公布了LUSTER-1和 LUSTER-2研究的顶线数据。对数据的综合分析显示，在52周的治疗期内，与安慰剂相比，两种剂量（150mg / 450 mg）的fevipiprant均未达到“降低中重度哮喘恶化率的临床相关阈值”。

诺华计划在即将召开的医学学术会议上公布具体数据。无论试验结果如何，诺华都足以放弃探索fevipiprant治疗哮喘的潜力，理由是“所有这些试验结果都不支持进一步的研究”

诺华的这一决定可谓是让“DP2拮抗剂能改善哮喘预后”的假说再一次遭受打击。

DP2是一种参与过敏性哮喘炎症过程的受体，这一功能使人们希望一类针对该靶点的新药物能够帮助大量哮喘患者，尤其是这些在目前治疗方案中病情控制得很差的哮喘患者。安进、阿斯利康和诺华临床试验的相继失败让“DP2拮抗剂”假说备受打击。

▲fevipiprant分子结构式（信息源：drugbank.ca）

明年，当Gossamer分享IIb期试验的中期分析时，可能会进一步打击“DP2拮抗剂”假设。之前鉴于Gossamer的DP2药物GB001的潜力，投资者为这家生物技术公司提供了2.76亿美元的IPO资金。

自从10月份诺华公布了fevipiprant第一批III期试验的失败数据以来，Gossamer的股价已经上涨了50%左右，但周一早盘受此消息影响下跌了30%以上。

另一方面，如果Gossamer能够引导GB001走向哮喘市场，那么它就不会面临来自fevipiprant的竞争。

不过，诺华仍对DP2感兴趣，并总结了III期试验失败的经验教训。

诺华全球药物开发负责人兼首席医疗官蔡正华（JohnTsai）在一份声明中说：“虽然fevipiprant的LUSTER研究结果令人失望，但它们有助于我们理解DP2在哮喘中的作用机制”。

判了！吉利德/Kite须向Juno支付7.52亿美元CAR-T专利侵权费

近日，在百时美施贵宝（BMS）和吉利德之间就嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的专利诉讼中，BMS取得了胜利。

Juno Therapeutics公司自2017年起诉KitePharma公司侵犯了其CAR-T专利——“190专利”。

经过两周的审判，美国加州的陪审员命令吉利德旗下KitePharma公司向BMS旗下Juno Therapeutics公司及其合作伙伴支付7.52亿美元。

BMS的一位发言人说，BMS对这一决定感到“满意”

而吉利德的一位代表则表示，吉利德“坚定地认为”该专利没有受到侵犯，是无效的。吉利德表示考虑审后动议（post-trialmotions）、甚至进一步上诉。

在其诉讼中，Juno声称Kite的科学合作者抄袭了斯隆·凯特林研究所科学家的研究成果，以推进Kite的CAR-T研发工作，并最终赢得了全球第二款CAR-T产品Yescarta的批准。

2013年，Juno从斯隆·凯特林研究所和纪念斯隆·凯特林癌症中心获得涵盖这项CAR-T技术的独家专利授权。

2017年，Kite的CAR-T 疗法Yescarta获得了FDA的批准；Juno声称Kite销售Yescarta侵犯了其许可的专利。

经过一系列的交易，Juno现在是百时美施贵宝的一部分。新基最初以90亿美元收购了Juno，BMS则刚刚结束了与新基的大规模合并。

Kite Pharma则在2017年的收购中加入了吉利德。