时代周报记者 章遇 发自深圳

赶在年关之际，2019年12月27日，百济神州（06160.HK；NASDAQ:BGNE）备受关注的PD―1产品替雷利珠单抗注射液（商品名“百泽安”）的上市申请终于获得国家药监局批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。

继11月中旬泽布替尼获得美国FDA批准之后，这是百济神州第二款获批准的自主研发药物，也是其首款在中国获批上市的抗癌新药。

至此，四大国产PD-1单抗聚齐，加上2个进品产品，国内市场获批的PD―1抗体药物达到6个，分别是：百时美施贵宝的纳武利尤单抗（以下简称“O药”）、默沙东的帕博利珠单抗（以下简称“K药”）、君实生物（01877.HK）的特瑞普利单抗、信达生物（01801.HK）的信迪利单抗、恒瑞医药（600276.SH）的卡瑞利珠单抗以及百济神州刚刚获批的替雷利珠单抗。

从产品获批上市的时间来看，百济神州赶了个晚集，比同被视为“国产第一梯队”的君实生物和信达生物晚了整整一年。

“除了抢占市场先机，商业化能力的强弱对产品市场表现可能更有意义。”12月29日，国内某抗体研发机构负责人林健（化名）向时代周报记者指出。

在林健看来，在几家主要企业的产品相继上市之后，PD―1下半场比拼的是各家的商业化能力，以及新适应症扩展的速度和在不同细分领域和疗效的差异化。

据悉，替雷利珠单抗作为MAH（药品上市许可持有人制度）试点项目下进入商业化阶段的生物制剂，获批后将由德国CDMO（医药合同定制研发生产）企业勃林格殷格翰进行生产，双方目前正为上市后的商业化供应积极准备。

在此之前，替雷利珠单抗的销售人员培训已经完成。

国产进口贴身肉搏

肿瘤免疫疗法兴起，PD―1成为近些年生物制药领域最热门的靶点。过去的一年半是PD―1抗体药物在中国的爆发期，6家企业的PD―1产品在短时间内相继获批上市，形成当下4个国产与2个进口同台竞争的局面。

2018年6月和7月，百时美施贵宝的“O药”和默沙东的“K药”率先在中国上市。从适应症到价格和市场份额，两大巨头的PD―1在全球贴身肉搏的趋势蔓延至中国。

“O药”和“K药”在中国开售，定价分别为36.01万元/年、32.25万元/年，均为美国市场定价的一半。

两款进口PD―1开出全球最低价，不仅与两者之间的竞争有关，更缘于其身后多个国产PD―1产品的紧追之势。

2018年底，君实生物的特瑞普利单抗和信达生物的信迪利单抗相继拿到了国家药监局的批文。

作为首个上市的国产PD―1，君实生物将特瑞普利单抗价格定为7200元/240mg（支），年治疗费用约18.72万元，考虑赠药方案后的年治疗费用约在9.36万元，成为全行业最低定价。

信达生物的信迪利单抗与恒瑞医药的卡瑞利珠单抗赠药患者年治疗费用分别约15.98万元、10.7万元，均远低于两款进口PD―1。

2019年中报数据显示，2019年上半年，信达生物的信迪利单抗的销售总额已达3.22亿元；君实生物的特瑞普利单抗从2月底开售，上半年销售收入总额达到3.08亿元。

据业内媒体从“O药”“K药”的国内总代理商上海医药获取的数据，两款进口PD―1在2018年上市短短几个月就实现4亿―5亿元的销售额。

2019年11月新一轮国家医保准入谈判中，除了卡瑞利珠单抗因上市时间晚于规定截止而无缘谈判外，其他4个PD―1均参与谈判。

最终，信迪利单抗价格从7838元/支降至2853元/支，以超过60%的价格降幅成为唯一通过本轮谈判进入国家医保目录的PD―1药品，限至少经过二级系统化疗的复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者，对应年治疗费用降至约9.8万元。

“O药和K药的适应症是发病率更高的大癌种，目前国产PD―1获批的适应症还都是小癌种，进口和国产之间直接竞争的程度还不高，医保谈判中降价动力显得不足，但来自国产PD―1的价格倒逼下一步会越来越明显。”12月29日，深圳某投资机构医药研究员陈立（化名）向时代周报记者指出。

时代周报记者注意到，医药准入谈判失败后，默沙东于近期对“K药”的赠药方案进行了调整。新的赠药方案进一步降低了援助患者的使用门槛，整体的年治疗费用下降至约28.7万元。

随着百济神州加入战局，国内PD―1竞争将再次升级。

面对市场关注的替雷利珠单抗上市即面临激烈竞争的问题，百济神州总裁吴晓滨此前在媒体交流会上表示：“PD―1之间的竞争不是百米赛跑而是马拉松，产品能不能成功，取决于是不是有差异化和特色。”

不过，百济神州方面目前尚未透露替雷利珠单抗有关的定价及赠药方案。

适应症扩充赛

一个不可回避的事实是，国内PD―1在研厂家众多，扎堆现象严重。

除了已经拿到批文的6家企业和即将提交上市申请的康方生物，后面还有誉衡药业、百奥泰、基石药业等多家PD―1处于临床不同阶段的企业，且扎堆于热门的适应症。

霍奇金淋巴瘤成为最“拥挤”的适应症。

在已上市的6个PD―1中，信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗获批的适应症均为复发或难治性霍奇金淋巴瘤；特瑞普利单抗针对黑色素瘤，而“O药”和“K药”在晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等大瘤种占据了先发优势。

“霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤的发病率相对较低，PD―1未来真正的较量是在肺癌、肝癌、胃癌等常见高发、难治的实体瘤上。”林健对时代周报记者表示，“可以看到这几家本土企业现阶段的重心还在临床研究上，加速扩充PD―1的适应症，在临床资源的争夺更为激烈。”

在2019年9月举行的医药创投大会上，君实生物首席执行官李宁也谈道，“怎样更快拿到更好的临床数据来指导临床用药，这个挑战实际比商业化销售面临的挑战大得多，因为要跟数十个临床项目竞争。”

各家企业在临床研究进度上铆足了劲儿。

据悉，除已获批的黑色素瘤之外，君实生物已准备递交特瑞普利单抗针对鼻咽癌以及尿路上皮癌适应症的上市申请；信达生物则在大瘤肿肺癌上发力，后续将递交的3个适应症上市申请分别为二线鳞癌非小细胞肺癌、一线非鳞癌非小细胞肺癌和一线非小细胞肺癌。

百济神州方面亦表示，目前正在全球23个国家和地区开展15项替雷利珠单抗的注册性临床试验，覆盖包括肺癌、肝癌、食道癌以及胃癌在内的多项高发癌种，总计招募患者超过4800位。其中，替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的新适应证申请已经被国家药监局受理，并纳入优先审评。

因拥有丰富的抗肿瘤产品管线，恒瑞医药在组合疗法上的布局显得更为积极，探索了PD―1单抗联合阿帕替尼、化疗、放疗等多种组合疗法。

2019年9月，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗用于局部晚期或转移性食管鳞癌患者治疗，以及卡瑞利珠单抗与培美曲塞和卡铂联合用于晚期非小细胞肺癌治疗这两大新适应症双双向国家药监局提交了上市申请，当前均已被纳入优先审评。