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文/张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院 副教授）
01：美国为什么癌症死亡率能创新低？
美国癌症协会（ACS）每年都会对美国各种癌症的发病数和死亡数进行统计，并把结果发表于《CA：A Cancer Journal for Clinicians》。这是一个重磅级的医学期刊，在学术届影响巨大，学术影响因子比著名的《自然》、《科学》、《细胞》几个大牛期刊加起来还高许多。
因为数据的统计需要时间，该报告中发表的数据，包括对当年癌症发生和死亡的预期数，也包括三年前的实际发生数。
今年的报告发表于1月8日。报告的亮点，是美国的癌症死亡率出现了史无前例的降低：自从1991年以来，所有癌症的总死亡率以大约每年1.5%的速度下降，但是在2016～2017年，死亡率下降了2.2%！
美国的癌症死亡率，在1991年达到最高点以后，就开始持续下降，目前还在继续下降中，持续26年的下降趋势，从1991年到2017年，美国的癌症死亡率减少了29%，也就是说，至2017年，共有290万人得以避免了死于癌症的命运。
因为很多人关注，不少公众号都对报告里的美国癌症数据都有转述和解读。
笔者不想在此浪费大家的时间赘述，只是想透过枯燥的数据，从一个独特的角度深度解读一下：到底是什么导致了美国癌症死亡率下降？
02：这两种癌症的死亡数比预期要少得多
在2020年的报告里，ACS公布了几种最凶险的癌症在2017年的实际死亡数据[1]。
而在2017年的报告里，则有对这一年癌症死亡数的预测值[2]。这两份报告，作者完全一样，分析数据的方法也完全一样。
预测是一种统计分析的方式，依据是历史上癌症发生和死亡数据的趋势。因为已经有近40年的数据积累，预测的数学模型应该很稳定，预测值也应该比较准。
但是，理想和现实之间总是有距离，预测值和实际发生数值也多少会有些差距。
比较这两篇文章的数据，我们就可以了解2017年时的预测和现实之间的差距。
先说一下这几种比较凶险的癌症。在男性和女性中，这最凶险的5种癌症稍有区别。男性死亡率高的癌症依次为：肺及支气管癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌；女性死亡率高的癌症依次为：肺及支气管癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌。
在这七种癌症中，肺及支气管癌（以下简称肺癌）和肝癌特别显眼：患者的实际死亡数明显低于预测值。相比之下，其他癌症的实际死亡数都比预测值要高。通俗的说，从2016到2017年，出现了有记录以来最大的单年癌症死亡率下降，在这一年中减少了2.2%——主要是由于肺癌的存活率上升、死亡率下降。
为什么肺癌和肝癌会“二枝独秀”，实际死亡数比预测值低呢？
03：三年间批准9个新药：肺癌死亡降低“秘方”？
在美国，由于持续的禁烟运动，肺癌的发病率持续下降，会不会是这个原因导致肺癌的实际死亡数低于预测值呢？
虽然肺癌发病率下降，但是由于总人口的增加和年龄比例的改变，肺癌绝对发病数不一定会减少。
比较一下2016年和2019年肺癌发病数（二者皆为预期值），男性减少了0.6%，但是女性增加了6.6%。
实际上除了男性的肺癌和女性的卵巢癌，其他几种癌症发病数都在增加。
很显然，发病率降低并不是导致肺癌实际死亡数减少的最主要原因，尤其是在女性中。
但是，癌症新药的出现可以用来解释这个现象。
我们先来看一看2017之前美国FDA 批准的新药。
2014年，新批准的癌症新药/新适应症里，涉及这7种癌症的有2个：
Zykadia (ceritinib): 治疗ALK阳性的有转移的非小细胞肺癌（对克唑替尼耐药的患者）；
Lynparza (olaparib): 治疗BRCA有突变的卵巢癌;
2015年，新批准的癌症新药/新适应症里，涉及这7种癌症的有7个：
Alecensa (alectinib)：治疗ALK阳性的有转移的非小细胞肺癌（对克唑替尼耐药的患者）；
Ibrance (palbociclib)：治疗 ER阳性, HER2阴性的晚期乳腺癌（更年期后，联合letrozole）；
Keytruda (pembrolizumab)：PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌；二线治疗
Lonsurf (trifluridine and tipiracil)：有转移的结直肠癌；
Opdivo (nivolumab)：治疗有转移的非小细胞肺癌（包括鳞状、非鳞状），二线治疗；
Portrazza (necitumumab)：治疗有转移的鳞状非小细胞肺癌；
Tagrisso (osimertinib)：治疗有EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌；
2016年，新批准的癌症新药/新适应症里，涉及这7种癌症的有5个：
Ibrance (palbociclib)：联合化疗（fulvestrant）治疗 激素受体阳性, HER2阴性的乳腺癌；
Xalkori（crizotinib): 治疗ROS1阳性的有转移的非小细胞肺癌；
Atezolizumab (Tecentriq): 有转移的非小细胞肺癌，化疗后二线治疗；
Keytruda (pembrolizumab)：PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌，一线治疗；
Rucaparib (Rubraca): 治疗BRCA有突变的进展期卵巢癌，化疗后三线治疗
从2014～2016年，这3年里共批准了14个新药/新适应症，有9个都是针对肺癌的治疗！ 其中就有免疫检查点抑制剂O药和K药（ Opdivo 、Keytruda)，也有针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF等基因突变的靶向药。
肺癌中绝大部分都是非小细胞肺癌。免疫治疗和靶向治疗，已经基本上覆盖了所有的晚期非小细胞肺癌的治疗！虽然单药免疫治疗对于PD－L1的表达有要求，但即便患者没有PD－L1表达，目前也可以使用化疗联合免疫治疗。
有人说：你的时间花在哪，你就能成为什么样的人！
我要说：新的抗癌药物来到哪，哪的癌症死亡率就降得快！
因为大部分新药都集中在肺癌，肺癌的治疗非常给力，可以说是对肺癌全面地“迎头痛击”，直接改变了肺癌死亡数的历史趋势，逆转了肺癌死亡人数的预测值。
从发病数和死亡数上看，肺癌都稳稳排在第一位。因为市场比较大，受到的重视程度也自然比较高，成为新药研发的风口也是理所当然的事。
其他的几种癌症，相比之下则没有像肺癌那样受到新药的惠顾，对于余下的五个新药适应症，卵巢癌和乳腺癌各分到两个，结直肠癌分到一个。
治疗乳腺癌的新药Ibrance（爱博新），是一个CDK4/6抑制剂。查了一下具体的数据，即便没有爱博新，常规的内分泌治疗所获得的效果其实已经很好了，患者中位数总生存期为33.3个月；增加爱博新之后，总生存期提高到了37.5个月。由于总生存期基数比较大，几乎有3年，爱博新所增加的幅度相对比较小，显然不太容易逆转乳腺癌死亡人数的预测值。
结直肠癌虽然有新药Lonsurf（曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂），也遇到类似的问题。在临床试验中，Lonsurf只是把总生存期从5.3个月提高到了7.1个月，虽然总生存期基数比较小，但是Lonsurf的生存优势也有限，只有1.8个月，药效同样很难逆转结直肠癌死亡人数的预测值
卵巢癌的两个新药都是PARP抑制剂，在2017年之前所获得的批准都只局限于已经接受过多线治疗的患者，而且必须要有BRCA基因突变。所以，即便有这两个新药，对卵巢癌的治疗整体上影响不大，卵巢癌死亡数也并没有比预测值有所减少。
值得一提的是，在2017年之后，PARP抑制剂被批准为二线以后的维持治疗，而且不再局限于有BRCA突变的患者，也许在随后的几年里，我们能看到死亡数的逆转。
04：抗病毒新药给予肝癌“釜底抽薪”
肺癌死亡人数减少可以用新药来解释，但是肝癌呢？这14个新药里没有一个是肝癌的适应症，但是肝癌的实际死亡率也降低了！
怎么解释？
虽然没有直接治疗肝癌的新药，但是有药物可以减少肝癌的发生。
在美国，在2013年至2016年之间，有大约240万人是丙肝病毒携带者[3]。丙肝感染后，如果不进行治疗，会出现的三部曲就是：肝纤维化、肝硬化、肝癌。所以，丙肝感染是导致肝癌的一个重要原因！
如今能把丙肝感染解决掉，就能减少肝癌的发病率和死亡率，会有“釜底抽薪”的效果。
而能治愈丙肝的抗丙肝病毒药物（DAA药物）已经出现了。猜一猜什么时候开始出现的？2013年12月。
而且是之后的每一年，都有新的药物出现：
2013年12月：Sovaldi 获得批准；
2014年：Harvoni获得批准；
2015年：Daklinza获得批准；
2016年：Zepatier、Epclusa获得批准；
2017年：Vosevi、Mavyret获得批准。
这个“釜底抽薪”的理论，到底有没有什么数据支持呢？
确实有！一个在2019年发表的研究表明，对于感染了丙肝病毒的肝细胞癌患者，如果使用抗病毒的DAA药物进行治疗，可以把死亡风险降低77%[4]。
这个研究调查了美国和加拿大的31个医疗中心，共797名患者，其中383 名患者(48.1%)接受了抗病毒治疗。而在接受抗病毒治疗的人中，只有体内病毒浓度在治疗后明显下降，患者的死亡风险才会降低。如果病毒浓度对治疗没有反应，患者的死亡风险与不治疗的人群没有区别。
这个调查结果完美地解释了为什么2017年肝癌的实际死亡统计数比预期值要低，也正好说明了治疗丙肝的DAA药物，确实是一类颠覆性的创新药物。
当然了，丙肝感染并不是肝癌的唯一原因，而且从感染病毒到肝癌的发病，一般需要10年以上的时间，所以虽然治愈丙肝的新药出来几年了，肝癌的发病趋势并没有逆转，实际发病数还是比预期的高。
05：抗癌，并不能只靠新药
新药在逆转肺癌和肝癌的死亡率中发生了重要的作用，但并不是说只要有新药，一切都不是问题。
以肺癌为例，其实美国一直在享受戒烟运动的红利。这个运动从上个世纪60年代开始，因为吸烟的影响比较深远，戒烟运动的红利滞后了大约30年，在上世纪90年代才开始显现，导致肺癌发病率和死亡率的持续下降。
很难想象，如果没有戒烟所带来的这个历史趋势，新药是否能独自力挽狂澜？
这好比对着一个歪瓜裂枣，即便把美颜功能开到最大，也无法拍照出一个仙女。
所以，千万不要指望一手抽烟，一手吃药，还能与癌共存。
而对于肝癌，即使丙肝可以被治愈，但不是所有的丙肝都能治愈，其实预防更重要。
由于丙肝和乙肝有着同样的传染途径，部分感染丙肝的人，也同样感染了乙肝，而从目前临床的治疗情况来看，在一些共感染乙肝和丙肝的人群中，一但丙肝被DAA药物治愈，乙肝感染反而会出现反弹，有点儿“按下葫芦浮起瓢”的意思。
对于乙肝， 不但目前不存在有治愈效果的药物，这种病毒的感染同样也会导致肝硬化、肝癌。
所以，预防疾病的发生应该摆在第一位，然后才能期望有可以治病的好药。
对于癌症，也只有预防和治疗双管齐下，才能将逆转变成一种新的趋势，而不是短暂的波动。
参考文献：
1.Siegel, R.L., K.D. Miller, and A.Jemal, Cancer statistics, 2020. CACancer J Clin, 2020.
2.Siegel, R.L., K.D.Miller, and A. Jemal, Cancer Statistics,2017. CA Cancer J Clin, 2017. 67(1):p. 7-30.
3.Hofmeister, M.G., etal., Estimating Prevalence of Hepatitis CVirus Infection in the United States, 2013‐2016. Hepatology, 2019. 69(3):p. 1020-1031.
4.Singal, A.G., etal., Direct-Acting Antiviral Therapy forHepatitis C Virus Infection Is Associated With Increased Survival in PatientsWith a History of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2019. 157(5): p. 1253-1263 e2.
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