吴花燕罹患超级罕见病早老症,如果治得早可能会痊愈吗?

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文/张洪涛 (宾夕法尼亚大学医学院 副教授)

2020年1月13日,贵州盛华职业学院的大三女生吴花燕因病去世。

这个女生24岁,但是身高只有1.35米,体重43斤。她之前进入公众的视线,是因为父母双亡,省吃俭用给弟弟治病,在学校食堂一日三餐的总花费只有15元左右。

大多数人听到这件事的第一反应,是觉得因为营养不良,导致了吴花燕的身体发育不良,疾病缠身。但是,从诊断检查的结果来看,吴花燕所患的可能是“早老症”(Hutchinson-GilfordProgeria Syndrome)

一、早老症是一个罕见病

每400万到800万个新生儿中,会出现一名早老症的患者,所以早老症是一个非常罕见的疾病。以这个发病率推算,全国10多亿人口中,最多就只有几百早老症患者。

患者在出生时看似正常,但他们的衰老速度相当于正常人的5至10倍。在一岁以后,加速衰老的症状就能够观察到,比如面容异常 (具体表现为颅面部不对称、眼睛突出、小颌症、钩形鼻)、有衰老体征(如皮肤皱纹、皮下脂肪丧失、秃头、关节不正常)等,同时患者的生长也会过早停止,导致身材矮小。这能解释为什么吴花燕的身高只有1.35米。

图:一个11岁的早老症女孩和一个6岁的早老症男孩

图片来源:GeneReviews, University of Washington, National Library of Medicine

据报道,吴花燕从高三开始,就慢慢觉得四肢无力,晚上失眠,脚也开始肿。高三之前吴花燕的头发还很多,到了高三开始疯狂地掉,眉毛也是那年掉的。脚肿,可能是由于营养不良,但是头发和眉毛脱落,跟早老症的症状相符合。

因为患者以5至10倍的速度衰老,一些本来属于老年的疾病,就会早早在患者的儿童时期出现,比如心血管的严重硬化,患者因此有很高的心绞痛和中风的风险,常常在10~20岁之间因心血管疾病而去世。据报道,世界上只有一名早老症病人活到26岁。

因为有这个疾病,患者将生命浓缩了。以5倍的衰老速度计算,患者的20岁,相当于一般人的100岁。吴花燕24岁去世,这是一件不幸的事,但是在早老症患者中,吴花燕已经属于长寿了。

二、早老症由突变的基因所导致

早老症最初发现于1886年,但直到本世纪初,在美国国家人类基因组的基因测序研究开展之后,早老症的病因才初步为人所了解。

在对20名患早老症的儿童进行基因测序后发现,其中18人在第一对染色体上的LMNA基因处都有变异。这个突变的后果,是LMNA基因所编码的蛋白Lamin A 少了50个氨基酸残基(注:氨基酸残基是蛋白的单位)。

Lamin A是细胞中细胞核核膜上的一个重要的结构蛋白,也在DNA的修复过程中有着重要的作用。因此,一个有缺陷的Lamin A蛋白,会导致DNA修复功能的损伤,在细胞繁殖过程中,会因此累积更多的基因复制错误,导致细胞的程序性死亡。此外,跟人体寿命和衰老有关的染色体端粒,也需要Lamin A蛋白来维持。

图:细胞的核膜。绿色条带为核膜内壁的lamin[1]。

虽然早老症跟LMNA基因变异有关,但是患早老症儿童的父母中却没有发现这个基因突变,说明这是一个自发性突变,并不是遗传所导致。

据报道,在吴花燕四岁的时候,她妈妈就去世了,18岁那年爸爸因为肝硬化也去世了。吴花燕的弟弟,也有间歇性精神病(短暂性精神障碍)。虽然吴花燕一家都很不幸,可能有各种疾病,但并没有家族性的早老症。

三、治疗早老症的希望

早老症本来是没有治疗药物的,但是最新的临床试验表明,一个法尼基转移酶(farnesyltransferase)的抑制剂Lonafarnib,可以用来治疗早老症。2018年发表于《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项研究结果表明,在2.2年的随访时间内,对照组早老症患者死亡率为33.3%,而接受Lonafarnib治疗的患者,死亡率大大降低了,只有3.7% ![2]

图:Lonafarnib结构

除了死亡率降低,接受治疗的孩子都至少以下的方面有一项或多项改善:体重增加、听力改善、骨骼结构改善、血管弹性提高。

Lonafarnib为什么会有效呢?与早老症有关的突变蛋白lamin A,是一个核膜蛋白。这类蛋白需要法尼基转移酶的作用,才会跑到核膜之上。而Lonafarnib可以阻断法尼基转移酶的活性,不让突变的蛋白上核膜捣乱。人体有两份LAMN 基因,因为早老症属于显性突变,患者只有一份 lamin A蛋白是有突变的,另外一份蛋白应该正常,能够如常地运行到核膜上维持正常的结构。

2019年12月,Lonafarnib已经被提交到美国食品药品监督管理局(FDA),申请上市批准。如果不出意外,第一款治疗早老症的药物,将在今年获得批准。

在没有药物的情况下,只能采取老年病的护理措施对待衰老症患者,比如使用小剂量阿司匹林预防心血管和中风并发症,进行常规的心电图检查、神经系统检查、血脂状况检查、骨骼和骨密度检查、眼科检查和听力检查等等。患者也应该限制身体活动,注意避免因运动而导致的关节脱位。

吴花燕生病的新闻上了媒体之后,受到各方面的关注,也收到很多爱心捐款。但是,只有爱心是不够的!没有等到治疗疾病的新药,是一件遗憾的事。如果获得及早治疗,参加这个最新的试验,也许可以用到这个超级罕见病的惟一有效药物。但这也仅仅只是一种事后的假设。

希望吴花燕安息,也希望治疗早老症的新药Lonafarnib能早日进入中国。

参考文献:

1 . Coutinho, H.D.M., et al., Molecular ageing in progeroid syndromes:Hutchinson-Gilford progeria syndrome as a model. Immunity & ageing : I& A, 2009. 6: p. 4-4.

2 . Gordon, L.B., etal., Association of Lonafarnib Treatmentvs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-GilfordProgeria Syndrome. JAMA, 2018. 319(16):p. 1687-1695.

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