亨廷顿舞蹈病（HD）是一种罕见的，由基因突变和大脑纹状体区域的神经变性引起的遗传性疾病，其特征是肢体出现类似于舞蹈的异常运动。暨南大学脑修复中心的陈功博士领导的研究小组开发了一种新型基因疗法，可在亨廷顿小鼠模型中再生功能性神经元。该研究成果已于2020年2月27日发表在《nature communications》杂志上。

我们正在开发一系列基于NeuroD1的基因疗法，将脑内神经胶质细胞直接重编程为功能新的神经元，以治疗各种脑部疾病，包括亨廷顿氏病，阿尔茨海默氏病，中风，ALS等。由于我们大脑中的每个神经元都被神经胶质细胞所围绕，因此这种直接的神经胶质到神经元转换技术在神经再生的高效性和免疫排斥性方面都比干细胞移植治疗具有更大的优势。”

（图片来源：gong chen）

陈功博士是在小鼠大脑神经胶质细胞中过表达神经转录因子来再生功能性新神经元的先驱之一。NeuroD1（神经原性分化1）就是在正常大脑发育过程中促进神经元生成的一种因子。作者之前已经证明了在小鼠大脑中NeuroD1的表达可以直接将皮质星形胶质细胞（一种神经胶质细胞亚型）转化为功能性神经元（Guo等人。最近，作者还首次报道了这种直接的星形胶质细胞向神经元的直接转化可以在非人类灵长类动物的大脑中成功复制。

之前研究发现，产生NeuroD1的神经元主要是谷氨酸神经元，占人脑总神经元的80％以上，是大脑活动的主要驱动力。但是，HD是由GABA能神经元的变性引起的，GABA能神经元是一种抑制性神经元，占纹状体区域神经元的90％以上。“为了产生GABA神经元，我们将NeuroD1与另一种转录因子Dlx2结合在一起，后者已知在早期大脑发育过程中会诱导GABA神经元的发育，并成功地将纹状体星形胶质细胞转化为GABA能神经元。在这里，我们使用了腺相关病毒（AAV）载体进行基因编辑，从而开发了一种用于治疗HD的新型基因疗法。”AAV载体已在许多临床试验中被FDA批准为常见的基因治疗载体。

在这项小鼠研究中，作者发现感染AAV的纹状体星形胶质细胞中有80％直接转化为GABA能神经元，其余的星形胶质细胞可以增殖以补充自身的缺乏。基本上所有新生成的神经元都具有电生理功能，能够与其他神经元形成突触连接。他们进一步证明，新产生的神经元可以将它们的轴突投射到正确的目标区域，表明它们已经整合到全脑回路中。“这项研究最令人兴奋的发现是，在基因治疗后，小鼠运动功能明显恢复，寿命显著延长。”

资讯出处：Gene therapy generates new neurons to treat Huntington's disease

原始出处：Zheng Wu et al, Gene therapy conversion of striatal astrocytes into GABAergic neurons in mouse models of Huntington's disease, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-14855-3