【编者按】开发罕见病药物除了科学上、治疗上的价值，还需要能为药企带来利润。那么在当下的罕见病用药研发大潮中，药企如何才能实现成功的商业化呢？
作者百子湾吴彦祖供行业人士参考。
随着生命科学的不断发展，人类已基本克服或者缓解大多数常见疾病，于是发病率较低、患者群体较小的罕见病(rare disease)自然成为了医药发展的新方向。迄今全球已确认6000多种罕见病，美国FDA共批准了730多个罕见病药物(俗称孤儿药，orphan drug)，但只针对其中不到500种罕见病，可见在罕见病治疗领域存在着大量未被满足的临床需求。美日欧成熟医药市场纷纷出台政策来鼓励和支持罕见病药物的开发与应用。创新生物技术的涌现，如基因疗法、siRNA、细胞疗法等也给罕见病治疗带来了革命性的变化。在临床需求、政策和技术的共同推动下，罕见病药物研发企业，平台和产品得到了资本的追捧，在国际上形成了一股罕见病药物研发热潮。目前全球约有560个罕见病药物项目正在进行中。
开发罕见病药物除了科学上、治疗上的价值，还需要能为药企带来利润。那么在当下的罕见病用药研发大潮中，药企如何才能实现成功的商业化呢？上市一款药物是一个执行起来比较复杂的操作，相当数量的新产品未能达到售前预期。根据2014年Simon Kucher & Partners进行的一项全球研究显示，对于全部主要工业，72%的产品上市未达到它们的营收目标。而且，一款药物的上市质量对其最终财务业绩的影响远大于初始起步阶段。无法评估和理解市场的需求是产品上市失败的主要原因。在准备上市一款罕见病用药时，理解相应治疗领域的需求更是非常重要，还需要有策略地投入，以最大限度地影响独特的罕见病环境。
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治疗路径是确定罕见病现有需求的理想框架
对于充分理解且存在现有治疗选择的常见疾病来说，支持一款药品成功上市的许多医疗基础设施已经就位，因为许多患者的需求已经明确，并且在很大程度上得到了满足。对于罕见病来说，画风则有所不同。在许多情况下，生物制药公司必须深入了解相应罕见病治疗领域的需求，然后才能确定建设上市成功所需的医疗基础设施的方法。
理解罕见病领域需求的一种方法是遵循患者治疗路径，并且将情况与常见病领域的情况进行比较。执行这种操作所需的信息可以容易地通过访谈关键意见领袖(KOLs)，医护人员(HCPs)及患者倡导组织(PAGs)收集。
在一位常见疾病患者的治疗过程中，患者从意识和认识疾病过渡到医护人员的报告和诊断。然后，考虑治疗选择，从中选择一种治疗及最适合患者需求的药物品牌。最后，患者经由适当的途径来获取药物，并使用一段时间(如需则在协助和支持下使用)，以改善健康结果。
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罕见病患者治疗途径的问题
疾病认识
与常见疾病相比，公众和医护人员群体对于罕见病的意识非常不足。这是因为罕见病的发病率极低，因此大多数人未听说过。此外，基层医疗的医生对于这些疾病接受的培训极少或者没有。这些疾病的许多现有信息都是由在互联网上的未经医疗审查的患者提供。提高对这些疾病的认识的任务主要落到了患者倡导组织(PAGs)上。
报告和诊断
许多罕见病的遗传变异导致了不同的表现形式，这增加了做出正确诊断的难度。在一些病例中，几个症状必须汇总到医护人员那里才能得到罕见病的诊断。然而不幸的是，这些症状也许被分开孤立呈现给不同的医护人员，他们可能未怀疑罕见病的存在，因此可能不再寻找其他确诊症状来诊断它。与诊断常见疾病的时间尺度相比，这可能导致获得正确诊断的时间显著延迟。在获得迅速且准确诊断的情况下，患者通常会去努力了解病情和治疗方案。
治疗选择
在许多情况下，罕见病的治疗选择很少，支持选择的证据有限，而且很少的医护人员和治疗中心才能提供治疗。治疗设施通常是三级或者学术性医疗中心，覆盖较大地理区划。这可能意味着患者需较远的旅行才能接受到合适的医疗看护。
获取与品牌选择
罕见病药物通常价格昂贵，而且只适用于相对较少的人。这意味着需要建立获取途径，在一些情况下，需要根据患者的具体情况来设置。此外，报销协商可能有挑战性，因为通常计算报销的方式可能不适用。而且，对于品牌选择可能没有一致的指南或算法，因此有各种各样的处方过程和治疗结果。
持久性和患者支持
虽然持久性和患者支持对于常见疾病来说可能并不必要，但是对于罕见病来说它们是一大考虑因素，因为患者数量少，病人和他们的照顾者必须克服重大的医疗问题。为了维持持久性，需要制定一些患者支持规定。此外，真实世界证据(RWE)的收集通常是罕见病研究的关键特征，因为收集的数据可被用于获得洞察力，并且最终持续改善患者的治疗结果。
图表1. 罕见病患者治疗路径的问题举例
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成功的上市始于围绕解决患者治疗需求
对于产品上市的准备应该在上市日期前3年开始，与几个工作流并行运行，以确保实现出色的上市。除了通常上市前交付事项，罕见病还有许多额外事项需要为成功上市做好准备。
意识和认知
公司必须与罕见病领域的关键意见领袖(KOLs)和患者倡议组织(PAGs)建立牢固的关系，并并且提高疾病意识。不像常见疾病，在罕见病领域KOL很少，且可能分散于一个或多个国家的几个治疗中心。他们的支持在医学界引起了对该疾病的认识，并从他们的同事哪里得到了转介，这是成功的必要条件。患者倡导组织(PAGs)在提升认识并帮助患者识别症状方面发挥了巨大的作用，这样患者就可以指导他们的医护人员做出正确的诊断。重要的是建立一个可靠的信息源，这可以使患者和医护人员能够利用这些信息形成对疾病的基本理解。
报告和诊断
罕见病患者在得出正确的诊断之前可能会被多次误诊，这可能会给他们和他们的家庭带来难以言表的痛苦。因此，上市准确的关键部分是确保最小化误诊，以及减少从报告到诊断的时间。实现的一个方法是为相关医务人员提供教育。此外，应该在常规的一系列检查中增加相关的病理检查以确认诊断，这样罕见病从早期开始即处于认识框架中。而且，这对于协助方便转诊到KOLs所在的三级中心很重要。
治疗选择
对于一些罕见病，治疗选择可能包括手术，药学疗法，组合治疗等，然而对于如何决定采取哪一个，则几乎没有一致的指导意见。可以用对患者友好的信息帮助他们参与选择合适的治疗，包括直接治疗和支持性护理策略，这将是有益的。对于医务人员，一个基于现有证据的共识驱动的算法，对于帮助决定治疗步骤将是有用的。通过召集该领域的专家进行讨论并达成有利于治疗领域的一致立场，可以促进该算法的开发。
品牌选择和获取
对于罕见病用药的报销过程可能会非常不同。由于患者数量较少、证据不足、终身治疗和常见病中不典型的并发症，通常关于健康-经济论点往往更难成立。这意味着可能需要在零售而不是批发的基础上进行报销讨论。在准备上市时，重要的是要有到位的基础设施，以便在个案基础上进行付款。此外，处方者必须得到支持，以确保获得药物资金，并确保选择的品牌不会为他们引来额外的工作。支付者可能也需要得到支持，以简化其过程来减少额外的负担。
持久性和患者支持
罕见病的患者数量很低，而他们接受用药的过程对所有相关人员来说都是非常困难的。因此，为了各方面的最大利益，应确保患者保持用药并获得充分的益处。为确保持久，可能有必要为患者和护理人员提供“药片之外”的服务，如心理咨询、24x7护士呼叫中心支持和家庭护理。这有助于确保实现用药的全部益处，将患者退出用药的风险降至最低，并证明用药的价值。
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案例：赛诺菲健赞关于戈谢病(Gaucher's disease)的活动
戈谢病(Gaucher's disease)是一种遗传性代谢异常，是最常见的溶酶体贮积症(LSD)。该病患者因基因突变，体内不能产生足够的葡糖脑苷脂酶，无法充分降解葡糖脑苷脂，导致其在肝脏、脾脏、骨髓和神经系统中蓄积，干扰正常的生理功能。戈谢病的发病率约为十万分之一。戈谢病也被收入国家卫健委等5部门联合制定，并于2018年5月11日发布的《第一批罕见病目录》。
赛诺菲健赞(Sanofi Genzyme)最早于1994年上市了一款酶替代疗法(ERT)，人工合成的β-葡糖脑苷脂酶类似物imiglucerase(伊米苷酶)，商品名Cerezyme(思而赞)。2009年，该药在中国获批上市，用于治疗非神经病变型戈谢病(I型戈谢病)，又于2017年获批新适应证慢性神经病变型戈谢病(III型戈谢病)，改变了中国戈谢病无药可用的状况。赛诺菲健赞又于2014年上市了一款底物减少疗法(SRT)，葡糖神经酰胺(体内合成葡糖脑苷脂的底物)合成酶抑制剂eliglustat(伊利格鲁司他)，商品名Cerdelga。两款药都主要用于治疗I型戈谢病，Cerezyme在美国以外的市场还获批用于治疗III型戈谢病。
在Cerdelga上市之前，Cerezyme长期统治戈谢病用药市场，在2015年销售额达到7.57亿美元，远超分析师预测的3亿美元销售峰值。Cerdelga作为全球首个口服戈谢病疗法，其上市意味着患者可以有一款替代的、更加方便的选择，打破了此前注射剂主导的戈谢病用药格局。作为同属于赛诺菲旗下的戈谢病治疗药物，随着Cerezyme专利到期，Cerdelga成为有力的接棒者，两者的市场此消彼长，保证了赛诺菲在戈谢病用药市场中的地位。为达到市场成功，赛诺菲健赞开展了一系列活动，以满足患者治疗过程中的需求。
图表2. 2011-2019年Cerezyme和Cerdelga历年销售额(亿美元)
意识和认知
赛诺菲健赞与由患者驱动的罕见病患者组织联盟EURORDIS，以及欧洲戈谢病联盟(European GaucherAlliance)合作来提升对于疾病的认识。此外，在网站上为患者和医护人员提供基于证据的信息。
报告和诊断
诊断戈谢病有时很有挑战性，部分原因是其他疾病也有类似的症状。为实现快速诊断，赛诺菲健赞协助了一场国际专家集会来制定基于共识的诊断算法。
图表3. 针对非德系犹太人(高发群体)的戈谢病诊断算法
治疗选择
ERT(酶替代疗法)和SRT(底物减少疗法)是非神经病变型戈谢病(I型)的两种主要治疗方式。赛诺菲健赞在网站上给出了这两类治疗的信息。此外，赛诺菲健赞主办了一场国际专家集会，以开发用于预后患者管理的一种基于共识的算法。
图表4. 戈谢病患者基线评估、治疗、监测算法
品牌选择和获取
在用药处方被开出后，赛诺菲健赞病例管理人员可以通过多种方式帮助患者获得药物。这些服务包括支持治疗授权和上诉，以及财务援助计划。
持久性和患者支持
赛诺菲健赞提供了一种家庭治疗服务，以支持药物治疗后病情稳定的患者。这最大限度地减少了病人的不便和退出。赛诺菲健赞于1991年在全球范围内启动了罕见病登记计划，赞助和管理戈谢病的登记。患者无论是否接受任何治疗或任何产品都可以参加登记。疾病登记以数据库的形式保存特定疾病患者的医疗信息。通过该数据库，医疗服务提供者和疾病专家可以共享关于罕见疾病的临床信息。这将有助于罕见病患者更早诊断、更早干预和更好的疾病管理。
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罕见病用药上市准备的时点
一款罕见病用药的上市为非常渴望解决所面临的健康挑战的患者、家庭和医护人员提供了一个巨大的机会，使他们能够真正地改变处境。药物满足罕见病群体需求的程度与其商业成功的水平相关。考虑到使一款罕见病用药通过监管审批过程需要投入大量资源，在卓越和成功的上市方面投入，来完成药物研发的最后一步才是明智的。
因为药物上市可能需要2-3年来准备，而且罕见病用药通常会获得加速监管批准，因此在药物开发过程中，更早地开始罕见病用药的上市准备工作是很重要的。如果一款罕见病用药已经处于II期临床试验末期或已进入III其临床试验，上市准备过程就可以开展了，从深入了解患者治疗过程中的治疗需求开始。
罕见病用药潮起，如何成功商业化？