美国总统特朗普在使用抗疟疾药物治疗Covid-19问题上与医学专家意见相左。问题是：在Covid-19暴发紧急情况下，应用新药或老药前需多少循证证据支持？在新闻发布会上，特朗普总统明确表示，氯喹已经显示出“非常，非常令人鼓舞的早期结果”，并说“我们将能够几乎立即提供这种药物。”几分钟后他的助手，FDA局长，肿瘤专家斯蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）澄清说，这种药物的使用将“需要临床试验的支持——一个大的，真实世界的临床试验——真正收集回答需要回答的问题的数据，而且不断回答新的问题。”。在法国，一项关于羟基氯喹的小规模初步临床试验在社交媒体（包括总统推特）上广为流传，引发了人们的兴奋。纽约州州长安德鲁·库莫说，对氯喹及相关药物的研究即将开始。
这类药物早前已经被FDA批准用于治疗其他疾病：疟疾、类风湿性关节炎和狼疮。它们的副作用，包括心脏和神经损伤以及自杀倾向，都是可以控制的。
在另外一次新闻发布会上，特朗普说，“可能有用，也可能不行。我对此感觉很好。就这些。这只是我的感觉” （It may work, it may not work. I feel good about it. That’s all it is. Just a feeling），而国家过敏症和传染病研究所的主任福西(Anthony Fauci)会上却坚持必须进行系统临床试验。他说：“我们正试图衡量利弊，一方面要让美国人民获得可能有用的药品，同时我们要制定一项研究计划，以确定这些药物是否真正安全和有效后才能让美国人民使用。”
特朗普又接着在推特上写道：“羟基氯喹和阿奇霉素加在一起，有真正的机会成为医学史上最大的游戏规则改变者之一，”他引用了一篇科学期刊的文章，内容是关于法国36名患者的小型临床试验。其他一些关于抗病毒药物的小型研究也显示出一线希望。那么医生应该怎么看待这些不同的观点？氯喹治疗新冠肺炎的潜力如何？有哪些依据可以参考？药理学专家福建协和医学廖联明副研究员和海军医科大学姜远英教授为我们带来解读。
综述 /廖联明 副研究员 审校/ 姜元英 教授 原第二军医大学药学院院长
临床疗效的判断方法
一项小规模的研究所显示的疗效最终会变成奇迹的可能性有多大？要理解这一点只需看看一个成功的药物在上市之前要做什么。新药的研究通常要经历3期临床试验。1期临床试验是一个小规模的研究，用于了解初步疗效和排除明显的安全性问题。更大规模的2期临床试验获得比较确切的疗效数据，然后在大型的3期临床试验中确认2期临床研究的疗效和发现小概率但严重的安全性问题。各国药监局将根据第3期临床试验的结果决定是否批准该药上市。
特朗普引用的这项研究，以及迄今为止对Covid-19的潜在治疗方法所做的其他研究，规模都很小，而且设计不够规范。那些完成了1期临床试验的药物，最后成功上市的概率有多高？美国生物技术产业组织的分析表面在2009年至2015年间，成功的概率只有27.5%。这意味着，那些在小规模研究中看起来很有前途的药物四分之三或者无效，或者有严重的副作用。即使是进入3期临床试验的药物也只有63%的上市成功率。
这些研究的问题还不仅仅是小规模所导致的疗效的不确定性，而是还涉及到一个重要的事实，即医生因为渴望看到一种新药成功，从而在临床研究中下意识地偏向报告有效。为了避免偏向，研究往往需要采用随机对照的方法。随机试验中最严格的是“盲法”，这意味着进行研究的医生不知道哪些患者属于哪一组。
而特朗普看好的这项研究完全不是随机的。这是2020年3月17日，法国IHU-Méditerranée Infection机构在International Journal of Antimicrobial Agents上发表的文章。这是一项开放标签非随机临床试验。研究入组了20人接受羟氯喹治疗，其中6名患者还在每日心电图监护下接受阿奇霉素治疗以预防细菌感染，对照组16人来自其它临床中心。研究初步结果显示，经过6天治疗后，羟氯喹治疗组的病毒核酸转阴率（57.1%）相比对照组（12.5%）明显增加，而且在治疗第3天就能观察到显著差异。羟氯喹联用阿奇霉素可以进一步增强疗效，显著减少病毒载量，治疗6天后病毒核酸转阴率100%。国内也有一项羟氯喹治疗普通型COVID-19患者的初步研究发表在《浙江大学学报》上，但该随机对照试验得到了阴性的结果。研究者收集了30例在上海市公共卫生临床中心住院治疗的普通型COVID-19确诊患者，结果显示硫酸羟氯喹（400 mg，1次/d）治疗在改善患者症状、加速病毒学抑制等方面指标与对照组无显著性差异。有专家认为，该研究使用的硫酸羟氯喹剂量偏低也可能是阴性结果的原因。中国的新冠肺炎诊疗方案第七版推荐的磷酸氯喹使用方案是：体重大于50公斤者，每次500mg，每日2次，疗程7天。截至3月21日，在中国临床试验注册中心可检索到有17项针对氯喹及羟氯喹的研究，其中有9项针对磷酸氯喹的研究、4项针对硫酸羟氯喹的研究以及4项针对磷酸氯喹／硫酸羟氯喹的研究，另有7项研究因缺乏病例而撤销，我们期待有更多的临床试验结果揭晓。好消息是3月28日法国的团队又在线公布了羟氯喹和阿奇霉素联合治疗80名住院患者的观察结果。除了1名86岁死亡患者和1名74岁仍在重症监护室的患者外，其他患者的临床症状均有改善。qPCR检测的鼻咽病毒载量迅速下降，第7天为83%，第8天为93%。
对于药物研发的科学原则来说，特朗普这么快就得出有效结论是不够严谨的。但对于战斗中的医生和呼吸困难的病人来说，一步一步循规蹈矩耗费时间的研究确实是令人痛苦的等待。
氯喹抑制病毒的机制
氯喹是1934年发现的抗疟药，随后发现其具有免疫调节特性而被用于治疗自身免疫性疾病。事实上由于抗氯喹的恶性疟原虫株的不断出现，氯喹逐渐退出治疗和预防疟疾的舞台。然而，氯喹/羟基氯喹的耐受性、低成本、免疫调节特性和体外有效的抗病毒研究结果，提示其在COVID-19治疗中可能有潜在的价值，因为除了抗病毒外它们还可以抑制病毒感染的炎症反应。
氯喹和羟基氯喹都是弱碱，一旦进入细胞会降低细胞内囊泡的酸度，导致多种酶的活性下降。氯喹/羟基氯喹可以富集在酸性细胞器（如内体、高尔基囊泡和溶酶体）中。这些细胞器pH值较低，而弱碱性的氯喹/羟基氯喹通过提高pH值抑制包括酸性水解酶在内的多种酶，抑制新合成蛋白质的翻译后修饰。内质体pH升高还会影响转铁蛋白在内质体释放铁，从而降低细胞内铁的浓度，影响了一些以铁离子为辅酶的DNA复制酶的活性。
有些病毒通过内吞作用进入目标细胞，然后进入溶酶体。在溶酶体中，低pH值以及酶的作用打开病毒颗粒，从而释放传染性的病毒RNA或DNA，同时释放了病毒复制所必需的酶。氯喹通过提高溶酶体的pH而干扰这个过程，从而抑制病毒复制，包括博纳病病毒、小鼠MVMp微病和禽白细胞增多症病毒。氯喹抑制甲型肝炎病毒脱壳从而阻断其整个复制周期。
对于一些包膜病毒，包膜糖蛋白的翻译后修饰发生在内质网和高尔基体内。这一过程涉及蛋白酶和糖基转移酶，其中一些酶需要较低的pH值才有活性。氯喹通过提高内质网和高尔基体内pH抑制包膜糖蛋白的糖基化，从而抑制Mayaro病毒颗粒的出芽，并导致非传染性单纯疱疹病毒1颗粒在高尔基体中积聚。氯喹抑制黄病毒prM蛋白水解为M蛋白，结果在氯喹作用下产生大量没有传染性的病毒颗粒，如禽网状内皮组织增生症病毒REV-A和HIV-1。
氯喹对免疫系统的影响
氯喹/羟基氯喹在淋巴细胞和巨噬细胞中的积聚可抑制细胞产生肿瘤坏死因子α（TNFα）等促炎细胞因子的分泌。氯喹/羟基氯喹抑制肿瘤坏死因子α mRNA表达、蛋白翻译、肿瘤坏死因子α前体蛋白转化为可溶性的成熟肿瘤坏死因子α的每个过程。氯喹还可降低人单核细胞中肿瘤坏死因子α受体的表达，从而降低受体介导的肿瘤坏死因子α信号传导。
安全性
在疟疾治疗中长达半个世纪的使用证明了氯喹对人类的安全性很好。在风湿性疾病和抗疟预防中长达几年使用氯喹/羟基氯喹不良事件的发生率较低。最严重的毒性作用是黄斑视网膜病变，这取决于累积剂量而不是每日剂量。一项研究表明高剂量羟基氯喹（每天高达500毫克）对孕妇也是很安全的。
对艾滋病毒的抑制
氯喹/羟基氯喹在体外具有抑制HIV的作用。病毒复制抑制率可达90%以上。两个临床试验也报道羟基氯喹在体内具有一定的抗病毒活性。第一项随机、双盲、安慰剂对照的试验纳入40名患者（每组20名），其中27名患者以前没有接受过抗逆转录病毒治疗。羟氯喹给药8周后，血浆HIV-1RNA拷贝数和白细胞介素6浓度都下降，而安慰剂对HIV-1RNA和白细胞介素6均无影响。第二个试验也是随机双盲试验，比较72名患者16周内羟基氯喹和齐多夫定单药治疗的疗效，其中64名患者以前没有用过抗逆转录病毒治疗（羟基氯喹组35名，齐多夫定组37名）。羟氯喹再次显著降低血浆HIV-1的RNA拷贝数，但效果弱于齐多夫定。不过齐多夫定组37人中有8人在治疗期间HIV-1RNA水平升高，而羟基氯喹组35人中没有一人出现这种情况，这些数据与以下假设一致：齐多夫定等抗逆转录病毒药物会产生耐药性，而羟基氯喹不会。
氯喹的抗病毒作用与它提高高尔基体中pH值，导致糖基转移酶的活性下降，从而抑制病毒的2G12表位的重糖基化，而该表位位于gp120包膜糖蛋白表面，是病毒感染性的基础。由于病毒包膜糖基化是由细胞酶介导的，其抑制作用可以解释氯喹对HIV-1和HIV-2各主要亚型体外抗HIV活性的广谱性。此外抑制细胞酶而不是病毒酶就不会产生抗药性。
由于氯喹/羟基氯喹可能通过一种不同于目前使用的抗逆转录病毒药物的机制来抑制病毒复制，因此理论上可以与其他抗逆转录病毒药物结合使用。这个假设在体外实验中得到了证实。在新加坡进行的一项开放性研究中，双脱氧腺苷/羟基脲/羟基氯喹的组合由于其低成本而对发展中国家特别有吸引力。16名患者的HIV-1 RNA血浆水平在第12周时下降，而在一项较小的研究中，使用双脱氧腺苷/羟基脲/氯喹超过96周后，HIV-1RNA仍然在下降。
抗COVID-19的展望
基于氯喹/羟基氯喹对几种包膜病毒和免疫激活的影响，研究人员提出了该药可能用于COVID-19的假设。这是因为已知的抗病毒药物治疗这种疾病的任何尝试都没有定论。皮质类固醇在控制肺部炎症反应方面可能有一定的益处，但也可能导致不受控制的免疫抑制，使肺部感染加重和病毒转阴时间延长。很明显，该药物具有抗病毒和免疫调节作用，面对危及生命的COVID-19，氯喹值得特别考虑。钟南山院士曾中肯地评价过：氯喹治疗COVID-19有一定疗效，但它不是特效药。